封面图：《山洪倾泻》 作者：龚书瑶 女，9岁 江苏省南通市第三附属小学
摘要
目的分析儿童伯基特淋巴瘤（BL）化疗延迟的影响因素及其对预后的影响。
方法回顾性队列研究。收集中国儿童淋巴瘤协作组（CNCL）2017年5月至2022年12月收治的591例年龄≤18岁BL患儿临床资料，治疗均采用CNCL-BL-2017方案。依据临床特征，治疗方案分为A组、B组、C组。根据化疗总时间是否延迟分为化疗延迟组和非化疗延迟组。治疗方案C组患儿根据化疗总延迟时间分为非延迟组、1~7 d化疗延迟组和>7 d化疗延迟组。分析化疗延迟与性别、年龄、化疗前合并肿瘤溶解综合征、骨髓受累、治疗分组、血清乳酸脱氢酶（LDH）>正常4倍、化疗后合并Ⅲ~Ⅳ级骨髓抑制、中期评估有残留、重症感染（包括重症肺炎、败血症、脑膜炎、水痘等）等因素的关系。应用Logistic回归分析影响化疗延迟的因素，采用Kaplan-Meier及Log-Rank检验绘制生存曲线并组间比较。
结果591例患儿中男504例、女87例，随访时间34.8（18.6，50.1）个月，3年总生存率（OS）为（92.5±1.1）%，3年无事件生存率（EFS）为（90.5±1.2）%。化疗延迟组73例（12.4%），非化疗延迟组518例（87.6%）。化疗延迟的原因包含重症感染72例（98.6%）、骨髓抑制65例（89.0%）、脏器功能损伤35例（47.9%）、肿瘤溶解综合征22例（30.1%）等。治疗方案B组7例化疗延迟中COPADM（长春新碱+环磷酰胺+泼尼松+柔红霉素+甲氨蝶呤+鞘内注射）阶段4例，CYM（甲氨蝶呤+阿糖胞苷+鞘内注射）阶段3例，治疗方案C组66例化疗延迟常见于COPADM（28例）和CYVE1（小剂量阿糖胞苷+大剂量阿糖胞苷+依托泊苷+甲氨蝶呤，12例）两阶段。多因素Logistic回归分析显示年龄>10岁（ OR=0.54，95% CI 0.30~0.93）、化疗前合并肿瘤溶解综合征（ OR=0.48，95% CI 0.27~0.84）、化疗后合并Ⅲ~Ⅳ级骨髓抑制（ OR=0.55，95% CI 0.33~0.91）为化疗延迟的独立危险因素。化疗延迟组患儿3年OS、EFS均低于非化疗延迟组［（79.4±4.9）%比（94.2±1.1）%，（80.2±4.8）%比（92.0±1.2）%，均 P<0.05］。治疗方案C组患儿>7 d化疗延迟组（42例）的3年OS低于1~7 d化疗延迟组（22例）、非化疗延迟组（399例）［（76.7±6.9）%比（81.8±8.2）%比（92.7±1.3）%， P=0.002］。治疗方案C组患儿中COP（长春新碱+环磷酰胺+泼尼松）阶段化疗延迟组（9例）3年OS低于非化疗延迟组（454例）［（66.7±15.7）%比（91.3±1.4）%， P=0.005］。COPADM1阶段化疗延迟组（11例）3年OS低于非化疗延迟组（452例）［（63.6±14.5）%比（91.5±1.3）%， P=0.001］。
结论儿童BL诊治过程中，化疗延迟与年龄>10岁、化疗前合并肿瘤溶解综合征、化疗后合并Ⅲ~Ⅳ级骨髓抑制有关，一旦发生化疗延迟，影响疾病预后。
伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma，BL）是最常见的儿童非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL） ［ 1 ］ 。中国儿童淋巴瘤协作组（China Net Childhood Lymphoma，CNCL）采用精准诊断基础上的高强度、短疗程的CNCL-BL-2017分层治疗方案，BL患儿2年无事件生存率（event free survival，EFS）已达到90% ［ 2 ］ 。高强度化疗引起的严重并发症可能会导致化疗延迟，进而影响疾病预后。现将CNCL 22家成员单位2017年5月至2022年12月入组的591例年龄≤18岁并按照CNCL-B-NHL-2017方案治疗的BL患儿临床资料进行总结，分析导致化疗延迟的影响因素及化疗延迟与儿童BL预后的关系，旨在为临床方案按时实施提供一定的理论依据。
对象和方法
一、对象
回顾性队列研究。从CNCL数据库收集共22家单位591例BL患儿的病例资料。纳入标准：2017年5月至2022年12月入组的规律化疗和随访的年龄≤18岁的初次诊治的BL。诊断标准：患儿肿瘤组织、骨髓、体液送病理、流式细胞学、荧光原位杂交等检查，病理送CNCL病理中心会诊，至少2名病理专家意见一致。排除标准：未规律治疗的患儿。22家单位分别是山东大学附属儿童医院（济南市儿童医院）、首都医科大学附属北京儿童医院、湖南省儿童医院、复旦大学附属儿科医院、北京高博博仁医院、郑州儿童医院、西安市儿童医院、上海交通大学附属新华医院、山东第一医科大学附属山东省立医院、北京大学人民医院、安徽省儿童医院、青岛大学附属医院儿童医学中心、首都儿科研究所附属儿童医院、河北医科大学第二医院、河北医科大学第四医院、郑州大学第一附属医院、华中科技大学同济医学院附属武汉市儿童医院、华中科技大学同济医学院附属协和医院、郑州大学第三附属医院、温州医科大学附属第二医院、山东第一医科大学第一附属医院、福建医科大学附属泉州第一医院。本研究方案经北京儿童医院伦理委员会讨论通过（IEC-C-008-A08-V.05.1），监护人及患儿（8岁以上）均签署知情同意书。
二、方法
1.资料收集：通过CNCL数据库收集所有患儿的临床资料，包括性别、年龄、受累部位、临床分期、分组、治疗方案、化疗延迟的时间、生存时间和状态等。临床分期根据国际儿童NHL的St.Jude分期系统进行 ［ 3 ］ 。治疗方案分组参考文献［ 2 ］，分为A、B、C组。中枢神经系统（central nervous system，CNS）分层、治疗方案参考CNCL-B-NHL-2017方案 ［ 2 ］ 。治疗方案C组根据CNS状态分为C1组（CNS1、CNS2）和C2组（CNS3）。
2.治疗方案：A组：COPAD（长春新碱+环磷酰胺+泼尼松+柔红霉素）-COPAD；B组：COP（长春新碱+环磷酰胺+泼尼松）-COPADM（长春新碱+环磷酰胺+泼尼松+柔红霉素+甲氨蝶呤+鞘内注射）-COPADM-CYM（甲氨蝶呤+阿糖胞苷+鞘内注射）-CYM-M1（长春新碱+环磷酰胺+泼尼松+伊达比星+甲氨蝶呤+鞘内注射）-M2（阿糖胞苷+依托泊苷）-M3（长春新碱+泼尼松+多柔比星+环磷酰胺）-M4（阿糖胞苷+依托泊苷）；C组：COP-COPADM-COPADM-CYVE（小剂量阿糖胞苷+大剂量阿糖胞苷+依托泊苷+甲氨蝶呤）-CYVE-M1-M2-M3-M4，C1、C2组首剂大剂量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HD-MTX）分别为3、5 g/（m²·次），若无代谢基因异常之后分别为5、8 g/（m²·次）。
3.分组及预后分析：根据化疗总时间是否延迟，分为化疗延迟组和非化疗延迟组，比较两组总生存率（overall survival，OS）与EFS的差异。治疗方案C组化疗延迟组按照延迟总时间分为1~7 d化疗延迟组，>7 d化疗延迟组，比较两组OS与EFS的差异。治疗方案C组患儿按照化疗方案分为COP组、COPADM1组、COPADM2组、CYVE1组、CYVE2组、M1~M4组6个亚组，比较各方案化疗延迟组和非化疗延迟组OS的差异。化疗延迟的评价标准：（1）化疗间隔时间定义：前次化疗开始至下次化疗开始间隔的时间。具体时间如下：COP 7 d、COPADM 25 d、CYVE 25 d，其他方案均以21 d为准。（2）化疗延迟定义为化疗间隔时间超过方案规定时间。（3）化疗延迟总时间：化疗开始治疗至最终治疗结束累积的延迟时间。
4.随访时间及分析：随访时间截至2023年3月31日。事件定义为治疗中进展、复发、继发第二肿瘤、死亡、放弃治疗。OS的计算从确诊疾病至末次随访或患儿死亡的时间。EFS的计算从确诊疾病至末次随访或原发疾病进展、复发、死亡的时间。根据文献筛选出性别、年龄、病程、临床分期、化疗前合并肿瘤溶解综合征、治疗分组、血清乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）>正常4倍、Ⅲ~Ⅳ级骨髓抑制、中期评估有残留等可能影响BL预后的因素，进行单因素和多因素分析。
三、统计学处理
应用SPSS 26.0统计学软件进行数据处理，符合正态分布的计量资料以 ± s
结果
图3 伯基特淋巴瘤治疗方案C组患儿不同化疗阶段化疗延迟组与非化疗延迟组总生存率比较 A：COP阶段（长春新碱+环磷酰胺+泼尼松）；B：COPADM1阶段（长春新碱+环磷酰胺+泼尼松+柔红霉素+甲氨蝶呤+鞘内注射）
讨论
BL是儿童时期最常见且恶性程度极高的NHL，发病率为2.5~3.3/100万 ［ 4 , 5 , 6 ］ 。BL肿瘤细胞增殖周期短，具有高度侵袭性，确诊时约20%合并骨髓或CNS浸润 ［ 7 ］ 。近20~30年国际多中心治疗组如法国儿童肿瘤协会的LMB采用短周期、高强度联合CD20等免疫靶向治疗的方案，大大改善了BL的预后，患儿长期生存率可达85%以上 ［ 8 ］ 。CNCL-B-NHL-2017方案在国际著名方案LMB-89/96基础上改良而来，2年EFS达90%以上 ［ 2 ］ ，提示该方案有效。但强化疗方案带来的并发症易导致化疗中断或延迟。目前国内对化疗延迟缺少大样本的研究。本研究旨在通过多中心队列研究，探讨BL化疗方案的延迟与疾病预后的关系，为临床方案的实施提供一定理论依据。
强化疗常引起严重的血液学和非血液学毒性 ［ 9 , 10 ］ ，化疗并发症主要包括Ⅲ~Ⅳ骨髓抑制、重症感染（败血症、重症肺炎等）、肿瘤溶解综合征、黏膜炎等，也是导致化疗延迟的主要原因。除化疗并发症外，研究显示年龄越大，对化疗的耐受性越差，发生延迟的概率越高 ［ 11 ］ 。本研究显示CNCL-B-NHL-2017方案化疗延迟的发生率为12.4%，同时发现年龄、临床分期为Ⅳ期、化疗前合并肿瘤溶解综合征、治疗方案C组与化疗延迟有关。考虑可能与化疗初期肿瘤负荷重，尤其合并肿瘤溶解综合征、骨髓受累，化疗后血液学毒性和非血液学毒性更明显；治疗方案C组化疗方案强，周期长，化疗严重的并发症发生率高有关。本研究显示治疗方案C组发生化疗延迟率明显高于B组，化疗方案中化疗延迟多见于COPADM和CYVE两组方案，预示着随着化疗方案强度的增加，化疗延迟的发生率增加。
儿童BL化疗延迟与疾病预后关系的相关研究较少。儿童ALL维持期间延迟最高四分位数患儿与最低四分位数患儿复发有统计学意义 ［ 12 ］ 。小样本临床资料显示，化疗延迟是BL复发的独立危险因素 ［ 13 , 14 ］ 。本研究前期研究显示，血清LDH>正常值4倍、临床分期为Ⅳ期（包括白血病期），中期评估有瘤灶与预后不良有关 ［ 2 ］ 。本研究通过大样本分析显示化疗延迟组BL患儿OS、EFS明显差于非化疗延迟组。
儿童BL化疗延迟与疾病预后有关，延迟时间与预后的关系如何，相关研究较少。ECOG2993/UKALLⅫ试验显示 ［ 15 ］ ，接受同种异体干细胞移植的费城染色体阴性ALL患者，化疗延迟>4周者OS及EFS明显差于化疗延迟≤4周者。乳腺癌患者辅助化疗时间延迟≥30 d，预后较差 ［ 16 ］ 。在白血病等相关研究中，化疗延迟时间>7 d影响疾病的预后 ［ 17 , 18 ］ 。本研究与上述研究结果相似。
本研究中治疗方案C组480例患儿中，明确疾病预后的463例，占78.3%。对比分析，方案中COP和COPADM1两方案发生延迟与疾病预后明显相关，分析原因：（1）治疗方案C组病例比重高，说明BL肿瘤增殖快，诊断时已进展至Ⅲ、Ⅳ期。（2）诊断初期肿瘤负荷重，合并骨髓受累、肿瘤溶解综合征，加重了化疗并发症的发生。（3）化疗并发症中严重的肺炎、败血症、多脏器功能衰竭是导致化疗延迟的主要原因。因此在化疗早期要兼顾原发病和并发症两方面，积极有效的支持治疗是改善预后的重要保障。
综上所述，化疗延迟与儿童BL疾病预后有关。严重的骨髓抑制、重症感染可能导致化疗延迟，且在化疗早期出现化疗延迟，与预后有明显相关性。因此临床在实施方案时应严格执行方案，同时采取积极规范的应对措施，处理好早期的肿瘤溶解综合征、粒细胞缺乏伴发热及感染等合并症，进而保障化疗方案按序进行，保证疾病预后。
