【临床研究与实践】儿童重症监护病房罕见病收治现状分析
学术
健康
2024-11-04 18:05
北京
本文刊于：中华儿科杂志, 2024, 62(10): 989-994DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20240312-00173单位：国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院重症医学科通信作者：钱素云，Email：syqian2020@163.com![]()
封面图：《不要气候灾难》 作者：李梓凡 女，8岁，山东大学附属中学小学部趵突泉校区
摘要
目的分析儿童重症监护病房（PICU）中罕见病患儿收治情况，了解其病种和人群分布、临床特点、孤儿药使用情况等。
方法回顾性病例总结。收集2020年1月至2022年12月首都医科大学附属北京儿童医院PICU收治的符合“中国第一批罕见病目录”明确诊断的105例29日龄至<18岁患儿的一般资料、辅助检查、治疗情况等。按年龄分为婴儿期29日龄至<1岁、幼儿期1~<3岁、学龄前期3~<7岁、学龄期7~<13岁、青春期13~<18岁。采用χ2 检验比较各罕见病病种的性别分布差异。
结果共纳入符合诊断标准的患儿105例，130例次，占PICU住院患儿总例次的4.7%（130/2 754），入住PICU年龄为5.3（0.8，9.5）岁，其中男81例次，女49例次。收治较多的前3类疾病为内分泌、营养和代谢疾病（37例次），神经系统疾病（32例次），先天性畸形、变形和染色体异常疾病（17例次）。收治最多的前5位罕见病为甲基丙二酸血症（14例次）、线粒体脑肌病（14例次）、非典型溶血尿毒综合征（12例次）、自身免疫性脑炎（12例次）、特发性心肌病（9例次）。不同年龄组患儿常见罕见病不同，其中婴儿期以非典型溶血尿毒综合征最多见（6例）。线粒体脑肌病患儿性别差异无统计学意义［13.6%（11/81）比6.1%（3/49）， χ 2=1.77， P=0.184］。呼吸衰竭（36例次）为罕见病患儿入住PICU最主要原因，共95例次患儿使用机械通气，39例次患儿在PICU住院期间进行多学科协同诊疗。仅6例在PICU住院期间应用孤儿药治疗。
结论罕见病在PICU中并不罕见，以内分泌、营养和代谢疾病、神经系统疾病、先天性畸形、变形和染色体异常疾病常见，其中甲基丙二酸血症、线粒体脑肌病、非典型溶血尿毒综合征、自身免疫性脑炎收治较多。许多患儿病情复杂，治疗难度大，需多学科协作，PICU罕见病患儿中孤儿药使用率有待提高。
罕见病又称孤儿病，虽发病率低，但病种繁多。截至2024年2月，Orphanet网站（ https：//www.orpha.net）已收录6 000余种罕见病，预计影响全球上亿人的健康 ［ 1 ］ 。2018年相关部门结合我国国情以及罕见病定义，颁布了“中国第一批罕见病目录”（以下简称“目录”）。据统计，71.9%的罕见病与遗传相关，69.9%可在儿童期发病 ［ 1 ］ 。罕见病患儿常因心跳呼吸骤停、休克、癫痫持续状态等收入儿童重症监护病房（pediatric intensive care unit，PICU） ［ 2 ］ 。但既往流行病学调查多针对全院患者 ［ 3 , 4 , 5 , 6 , 7 ］ ，国内PICU罕见病收治情况鲜有报道。本研究对首都医科大学附属北京儿童医院PICU 2020至2022年收治的罕见病患儿进行统计分析，了解危重症患儿罕见病流行病学及临床特点，旨在提高PICU医生对罕见病的认识，为重症罕见病患儿管理提供参考。
回顾性病例总结，选择2020年1月至2022年12月首都医科大学附属北京儿童医院105例PICU住院的罕见病患儿为研究对象。纳入标准：（1）年龄29日龄至<18岁；（2）根据患儿临床表现、查体、辅助检查等，出院时明确诊断为“目录”中某种疾病。排除标准：病历资料不完整。本研究已获首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会批准，批号［2024］-E-021-R，豁免知情同意。1. 资料收集：通过医院电子病历系统收集患儿一般资料、辅助检查、治疗情况。（1）一般资料包括性别、年龄、疾病诊断、离院方式等。（2）辅助检查包括基因检测、血尿代谢筛查、病理检查等。（3）治疗情况包括用药、机械通气、血液净化等。2. 年龄分组：婴儿期为29日龄至<1岁、幼儿期为1~<3岁、学龄前期为3~<7岁、学龄期为7~<13岁、青春期为13~<18岁。3. 孤儿药：指用于治疗罕见病的药物。本研究中所统计的孤儿药指截至2022年12月31日，获美国食品药品监督管理局或欧洲药品管理局批准且在我国国家药品监督管理局获批上市，以及国内药品说明书批准罕见病适应证的药物 ［ 8 ］ 。利用统计学软件SPSS 26.0进行数据处理。符合正态分布的计量资料以![]()
± s 表示，非正态分布的计量资料以 M（ Q 1， Q 3）表示。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2 检验，以双侧 P<0.05为差异有统计学意义。2020至2022年首都医科大学附属北京儿童医院PICU共收治住院患儿2 754例次，其中105例符合纳入标准，共 130例次，包括21例患儿重复入住PICU 2~3次，共46例次。130例次占PICU同期住院患儿总例次4.7%，2020、2021、2022年分别占同年的4.4%（33/753）、4.6%（45/972）、5.1%（52/1 029），呈逐年上升趋势。共涉及“目录”中33种疾病，收治较多的前5位罕见病为甲基丙二酸血症［14例次（10.8%）］、线粒体脑肌病［14例次（10.8%）］、非典型溶血尿毒综合征［12例次（9.2%）］、自身免疫性脑炎［12例次（9.2%）］和特发性心肌病［9例次（6.9%）］。涉及的33种罕见病根据“国际疾病分类”第10版中文版可分为8类，收治较多的前3类疾病为内分泌、营养和代谢疾病共37例次（28.5%），神经系统疾病共32例次（24.6%），先天性畸形、变形和染色体异常疾病共17例次（13.1%），见 表1 。![]()
1. 年龄分布特点：130例次患儿入住PICU年龄为5.3（0.8，9.5）岁。其中，婴儿期最多为34例次（26.2%），以非典型溶血尿毒综合征最常见，共6例，其中CFH基因变异3例、DGKE基因变异1例，余2例为不明原因所致；然后依次为学龄前期以及学龄期患儿，各32例次（24.6%），分别以线粒体脑肌病（7例次）和特发性心肌病（5例次）最常见；之后为幼儿期17例次（13.1%），以特发性心肌病（3例次）和高苯丙氨酸血症常见（3例次）；青春期患儿最少为15例次（11.5%），以自身免疫性脑炎（5例次）最常见。2. 性别分布特点：130例次患儿中男81例次（62.3%），女49例次（37.7%）。男童及女童收治前5位罕见病病种大致相同，均为线粒体脑肌病（男11例次、女3例次）、甲基丙二酸血症（男7例次、女7例次）、非典型溶血尿毒综合征（男6例次、女6例次）、特发性心肌病（男6例次、女3例次）、自身免疫性脑炎（男6例次、女6例次）。线粒体脑肌病患儿男11例次（13.6%），女3例次（6.1%），性别差异无统计学意义（ χ 2=1.77， P=0.184）。不同性别罕见病详细收治情况见 表1 。1. 重复入住PICU情况：21例患儿重复入住PICU 2~3次，共46例次（35.4%）。其中，线粒体脑肌病患儿最多［10例次（7.7%）］；其次为甲基丙二酸血症［5例次（3.8%）］；然后为Castleman病、非典型溶血尿毒综合征、法布雷病、自身免疫性脑炎以及特发性心肌病，各4例次（3.1%）；其他疾病共计11例次。2. PICU住院情况：130例次患儿中入住PICU最常见原因为呼吸衰竭，有36例次（27.7%）、术后监测17例次（13.1%）、惊厥或惊厥持续状态13例次（10.0%）、肾功能衰竭或急性肾功能损伤12例次（9.2%）及休克10例次（7.7%）。余42例次（32.3%）因其他原因入住PICU。95例次（73.1%）使用机械通气，16例次（12.3%）需要连续肾脏替代治疗。39例次（30.0%）在PICU住院期间需3个及以上的专业协同诊疗。PICU住院时长为7.0（2.0，15.3）d。单次PICU住院时间超过30 d的有11例次（8.5%），主要为神经系统类罕见病。3. 孤儿药使用：本研究中有17种罕见病（51.5%，17/33），49例患儿（46.7%，49/105）有相应孤儿药可供选用 ［ 8 ］ 。6例在PICU住院期间应用孤儿药治疗，使用率为12.2%（6/49），分别为法布雷病2例，肝豆状核变性、家族性地中海热、囊性纤维化及新生儿糖尿病各1例。4. 对症治疗：83例次（63.8%）患儿接受了罕见病相关的对症治疗。其中，69例次通过药物治疗，可能有助于延缓原发病进展，如甲基丙二酸血症、线粒体脑肌病、自身免疫性脑炎、特发性心肌病等，分别应用了甜菜碱、左卡尼汀、维生素、人免疫球蛋白、洋地黄类药物等；14例次行手术切除病灶，控制症状，如结节性硬化、先天性高胰岛素性低血糖血症；余39例次（30.0%）仅接受了针对并发症或合并症的对症支持治疗，如朗格汉斯组织细胞增生症、非典型溶血尿毒综合征等，主因脏器功能衰竭或急性脏器功能损伤入住PICU，分别予血制品、血浆置换、连续肾脏替代治疗等对症支持。130例次患儿中64例次（49.2%）患儿病情稳定后转入相关专业科室进一步诊治。64例次（49.2%）患儿从PICU直接出院，其中，27例次好转出院，37例次患儿自动离院。余2例（1.5%）患家族性地中海热和线粒体脑肌病的患儿在PICU住院期间因并发脑疝死亡。本研究中PICU符合“目录”的罕见病患儿占比为4.4%~5.1%，以甲基丙二酸血症、线粒体脑肌病、非典型溶血尿毒综合征、自身免疫性脑炎、特发性心肌病常见。既往全年龄组的多中心研究显示，罕见病患者占同期住院总例次0.15%~0.35% ［ 5 ， 9 ］ 。多个儿童专科医院针对“目录”的调查显示，常见病种也各有不同，如马原等 ［ 6 ］ 研究显示莱伦综合征、特发性低促性腺激素性性腺功能减退症、Dravet综合征较常见。阎妍等 ［ 10 ］ 发现特发性心肌病、甲基丙二酸血症、血友病占比较高。而本研究是针对三级甲等儿童专科医院PICU住院患儿进行的调查，因此常见罕见病病种与上述有所不同。此外某些罕见病易发展为重症，反复入住PICU比例较高，从而导致其占比较全院高。本组患儿主因呼吸衰竭、惊厥或惊厥持续状态、休克、术后监测等入住PICU。不同疾病所引发的重症表现也有所不同，如线粒体脑肌病常表现为难治性癫痫、卒中样发作、呼吸衰竭、代谢危象、能量耗竭等，病情易急性加重 ［ 11 ］ ，需呼吸支持。再如特发性心肌病终末期常有心力衰竭 ［ 12 ］ ，需长期应用血管活性药物。故PICU中罕见病并不罕见，且疾病分布具有一定特点。PICU医生更需加深对上述疾病的认识，以期早诊断、早治疗。PICU罕见病患儿男性多于女性，婴儿期占比居多，与既往儿童医院全院范围的研究结果基本相同 ［ 6 ， 10 ］ 。幼儿期、学龄前期、学龄期及青春期的常见罕见病基本符合相应的常见发病年龄 ［ 13 , 14 , 15 , 16 ］ 。而婴儿期非典型溶血尿毒综合征占比最高，较该病常见发病年龄小 ［ 17 ］ ，可能与基因变异不同相关。研究发现CFH基因变异以及DGKE基因变异的患儿通常1岁内发病 ［ 18 , 19 ］ ，病情更重 ［ 18 ， 20 ］ 。本研究中有非典型溶血尿毒综合征患儿存在上述变异，因此本研究婴儿期起病的患儿较多。这提示不典型的临床特征，可能预示着更严重的疾病表型，未来需对此类患儿开展针对性研究，深入探寻疾病严重度危险因素，以期早发现，早干预，改善预后。孤儿药在PICU罕见病患儿中使用率有待提高，可及性存在较大提升空间。据刘清扬等 ［ 8 ］ 对我国已上市的孤儿药的调查显示，本研究有17种罕见病，共49例患儿（46.7%）有相应的孤儿药上市。但在PICU住院期间应用孤儿药的患儿仅有6例，使用率为12.2%。这可能与PICU患儿病情较重，部分孤儿药费用较高有关 ［ 21 , 22 , 23 ］ 。此外，依库珠单抗为治疗非典型溶血尿毒综合征的孤儿药，但本组并无患儿使用该药，这是因为本研究所纳入的为2020至2022年的住院患儿，而依库珠单抗于2022年11月11日在我国获批上市。研究中所有法布雷病患儿均应用了阿加糖酶α治疗，这与该药已被纳入全国医保，减轻了患儿家庭的经济压力密不可分。随着国家对孤儿药研发、引进的大力支持，以及相关医疗保障体系的不断完善，会有越来越多的患儿有药可治。本研究存在一些局限性。首先，病例数较少。因研究年限较短且受新型冠状病毒疫情的影响，样本量相对较小；在未入组病例中还存在临床高度怀疑，但因某些辅助检查结果回报慢或未做相关检查，尤其基因检测，部分患儿出院时未能确诊，导致发病率可能被低估；且本研究严格限制了病种，许多暂列于“目录”之外的疾病未被纳入。其次，单中心研究未能充分体现PICU罕见病患儿的地区分布特点，且缺乏误诊分析。最后，部分自动离院患儿的后续生存情况未做随访。未来应加强随访，了解家属诉求及患儿预后，不断优化诊治方案，提高罕见病患儿及其家属配合治疗的积极性。综上，在PICU中，罕见病并不罕见，病种及人群分布具有一定特点，病情复杂，治疗难度大，常需多学科协作，危重罕见病患儿孤儿药使用率有待提高，未来应加强孤儿药的研发和引进，完善医疗保障体系；儿科医生应不断提高对危重罕见病的诊疗水平，改善预后。![]()
