封面图：《山洪倾泻》 作者：龚书瑶 女，9岁 江苏省南通市第三附属小学
摘要
目的探讨欧洲治疗与预后研究长期生存（ELTS）评分对慢性髓系白血病慢性期（CML-CP）患儿生存结局的预测作用。
方法回顾性队列研究。分析2010年1月至2023年12月北京大学人民医院收治的216例CML-CP患儿的临床资料。根据ELTS评分分为低危组、中危组、高危组。分析患儿生存结局情况及其影响因素。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并用Log-Rank检验进行比较，Cox回归模型进行预后相关因素分析。
结果216例CML-CP患儿中男122例、女94例，诊断年龄11.0（8.0，14.7）岁。随访时间77（57，99）个月。按照ELTS评分，低危组145例、中危组52例、高危组19例。低危组、中高危组患儿的6年无失败生存率（FFS）分别为（83.0±3.1）%和（64.6±5.7）%、6年无进展生存率（PFS）分别为（91.4±2.3）%和（78.7±4.8）%、6年无事件生存率（EFS）分别为（80.8±3.3）%和（64.2±5.7）%，组间比较差异均有统计学意义（ χ²=9.45、7.16、7.40， P=0.002、0.007、0.007），6年总生存率（OS）分别为（98.5±1.0）%和（95.6±2.4）%，组间比较差异无统计学意义（ χ²=0.35， P=0.550）。多因素分析显示，ELTS评分是FFS（ HR=1.97，95% CI 1.11~3.49）、PFS（ HR=2.95，95% CI 1.18~7.39）的独立影响因素，未发现EFS、OS的独立影响因素。
结论ELTS评分有助于儿童CML-CP的疾病预后风险分层，ELTS评分中高危组较低危组更易出现治疗失败、疾病进展，但ELTS评分对OS的预测作用较小。
儿童慢性髓系白血病（chronic myeloid leukaemia，CML）是一种罕见疾病，年发病率为（0.6~1.2）/100万儿童 ［ 1 ］ 。酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）为目前治疗儿童慢性髓系白血病慢性期（chronic myeloid leukaemia of chronic phase，CML-CP）的首选药物 ［ 2 , 3 , 4 ］ 。尽管TKI成功地延长了CML-CP患儿的生存期，但仍有7%~10%发生疾病进展 ［ 5 ］ 。因此如何在基线水平识别儿童CML-CP的高危因素以便早期采取干预措施有着重要意义。有研究发现欧洲治疗与预后研究长期生存（European treatment and outcome study long term survival，ELTS）评分可以预测CML-CP患儿的无进展生存率（progression-free survival，PFS） ［ 6 ］ ，但其对CML-CP患儿其他生存结局的预测价值如何，目前研究数据尚少。本研究回顾性分析2010年1月至2023年12月北京大学人民医院收治的216例CML-CP患儿的临床资料，旨在探讨ELTS评分对生存结局的预测作用。
对象和方法
一、对象
回顾性队列研究。纳入2010年1月至2023年12月就诊于北京大学人民医院的216例CML-CP患儿为研究对象。纳入标准为：（1）参照中国儿童CML诊疗专家共识、欧洲白血病网2020指南的诊断标准初诊为CML-CP ［ 2 ， 7 ］ ；（2）诊断年龄<18岁；（3）临床资料中诊断年龄、脾脏大小、外周血原始细胞比例、血小板计数等记录完整。排除标准为：（1）TKI开始治疗前接受过其他抗白血病治疗（羟基脲除外）者；（2）服药或复查依从性差者；（3）自诊断到开始TKI治疗时间>3个月。本研究已通过北京大学人民医院伦理委员会审核批准（2022PHB247-001），豁免知情同意。
二、方法
1.治疗方案：对于ELTS评分低危患儿，初始伊马替尼使用剂量为260~340 mg/（m 2·d）（总剂量≤600 mg/d）。对于ELTS评分中高危患儿，综合考虑家长意愿、经济情况、药物获得途径、合并基础疾病等，除可选用伊马替尼外，还可选用尼洛替尼 230 mg/（m 2·次），每12小时1次（单次剂量≤300 mg）或达沙替尼 60 mg/（m 2·d）（总剂量≤100 mg/d）。治疗过程中如果出现Ⅲ~Ⅳ级不良反应，将TKI剂量减量或暂时停药，待不良反应好转后考虑恢复用药。在出现耐药或严重不耐受的情况下，根据情况（如激酶区突变、既往药物的不良反应）更换TKI或行造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）治疗。
2.治疗反应评估及预后评价：参照中国儿童CML诊疗专家共识及欧洲白血病网2020指南 ［ 2 ， 7 ］ ，治疗反应评估包括血液学、细胞遗传学以及分子生物学分析（BCR：：ABL1融合基因/ABL1 水平以国际标准化表示）。完全血液学反应（complete hematological response，CHR）的定义为需满足以下5条：血小板计数<450×10 9/L，白细胞计数<10×10 9/L，嗜碱粒细胞比例<0.05，外周血中无髓性不成熟细胞，无疾病相关症状、体征、可触及的脾肿大消失。完全细胞遗传学反应（complete cytogenetic response，CCyR）定义为Ph染色体阳性细胞为0。主要分子学反应（major molecular response，MMR）定义为BCR：：ABL1融合基因/ABL1≤0.10%（ABL1转录本>10 000）。分子学反应4.0（molecular response 4.0，MR 4.0）定义为BCR：：ABL1融合基因/ABL1≤0.01%（ABL1转录本>10 000）。分子学反应4.5（molecular response 4.5，MR 4.5）定义为BCR：：ABL1融合基因/ABL1≤0.003 2%（ABL1转录本>32 000）。预后指标包括无失败生存率（failure-free survival，FFS）、PFS、无事件生存率（event-free survival，EFS）、总生存率（overall survival，OS）。
3.ELTS评分计算公式：0.002 5×（年龄/10） 3+0.061 5×脾脏大小+0.105 2×原始细胞+0.410 4×（血小板计数/1 000） -0.5，其中血小板计数单位为×10 9/L，年龄单位为岁，脾脏大小指肋下厘米数，原始细胞指外周血分类中原始细胞百分比。评分<1.568 0为低危，评分1.568 0~2.218 5为中危，评分>2.218 5为高危 ［ 2 ， 7 ］ 。根据ELTS评分将患儿分为低危组、中危组、高危组，比较各组间FFS、PFS、EFS、OS的差异。并进一步分析FFS、PFS、EFS、OS的影响因素。
4.统计终点及定义：末次随访时间为2024年5月31日，研究终点设为死亡、失访或随访截止，失访者截至末次随访时间。FFS的计算为开始TKI治疗到出现治疗失败或死亡的时间。PFS的计算为开始TKI治疗到进展为加速期、急变期或死亡的时间。EFS的计算为开始TKI治疗到丧失CHR、丧失CCyR、丧失MMR、出现治疗失败、进展为加速期或急变期、死亡、出现新发激酶区突变、出现染色体新克隆的时间。OS的计算为开始TKI治疗到死亡或末次随访时间。
三、统计学处理
采用SPSS 19.0和R软件进行数据处理。非正态分布计量资料以 M（ Q 1 ，Q 3）表示，计数资料以例（%）表示。采用Kaplan-Meier方法绘制生存曲线并用Log-Rank进行组间比较。采用Fine-Gray法竞争风险分析计算CCyR、MMR、MR 4.0、MR 4.5，死亡及进行HSCT被视为竞争风险事件。采用Cox风险回归模型对FFS、PFS、EFS和OS进行单因素分析和多因素分析，其中性别以男性为参照，ELTS评分分组以低危组为参照，白细胞计数、血红蛋白含量、外周血嗜碱细胞比例、骨髓原始细胞比例、骨髓嗜碱细胞比例均为连续变量，单因素分析中 P<0.20的因素纳入多因素分析。以双侧 P<0.05为差异有统计学意义。
结果
图1 216例慢性髓系白血病慢性期患儿的生存结局情况
图2 欧洲治疗与预后研究长期生存评分低危组（145例）与中高危组（71例）患儿生存结局的比较 A：无失败生存率；B无进展生存率；C：无事件生存率；D：总生存率
讨论
在成人CML中应用比较成熟的风险分层评分系统有Sokal评分、Hasford评分、欧洲治疗与结果研究（European treatment and outcome study，EUTOS）评分和ELTS评分。目前研究发现前3种评分并不适用于CML患儿，Millot等 ［ 6 ］ 研究发现ELTS评分可以预测CML-CP患儿的PFS情况，本研究中主要针对ELTS评分的评估范围是否扩大化进行研究。结果显示ELTS评分可有助于儿童CML-CP的疾病预后风险分层，特别是FFS、PFS，但对OS预测作用小。
本组CML-CP患儿TKI治疗3个月时CHR获得率（90.7±29.0）%，6年CCyR、MMR、MR 4.0、MR 4.5累积发生率分别为（97.7±1.2）%、（72.6±3.1）%、（59.6±3.6）%和（43.4±3.8）%，与既往报道的CML-CP患儿治疗效果相似 ［ 8 , 9 , 10 ］ ，提示应用TKI治疗的CML-CP患儿可获得良好的治疗反应。多项研究报道CML-CP患儿接受一线伊马替尼治疗的5 年OS为94%~97%，5年PFS为92%，5年EFS为88.9% ［ 6 ， 11 , 12 , 13 ］ 。本组CML-CP患儿6年FFS、PFS、EFS、OS分别为（76.9±2.9）%、（87.1±2.3）%、（75.3±2.9）%、（97.6±1.0）%，与上述研究结果相似，提示TKI治疗的CML-CP患儿可获得良好的长期生存。
早期的风险分层可用以预测CML患者的预后。在TKI时代，成人CML近一半患者死亡的主要原因已不再是白血病本身，基于当前CML患者生存现状和死亡原因，Pfirrmann 等 ［ 14 ］ 建立了ELTS评分系统。ELTS评分在多个研究中显示出其有效性，尤其是在区分接受一线伊马替尼治疗的CML患者的长期生存风险方面。Geelen等 ［ 15 ］ 的研究验证了ELTS评分能够显著区分3个风险组CML的病死率。Molica等 ［ 16 ］ 的研究比较了Sokal评分、Hasford评分、EUTOS评分和ELTS评分4种预后系统，发现ELTS评分在预测与CML相关病死率方面更为优越。Yang等 ［ 17 ］ 的研究也指出，ELTS评分在识别OS风险等级方面较其他评分系统表现突出。因此，ELTS评分被认为是预测CML患者长期生存结果的有力工具。
在成人CML中，ELTS评分低危组患者占47%~71.1%，中危组患者占22%~36%，高危组患者占6.2%~17% ［ 6 ， 15 ］ ，Millot等 ［ 6 ］ 研究的CML-CP患儿中，ELTS评分低危组占64%、中危组占22%、高危组占14%，本研究中CML患儿ELTS评分低危组占67.1%、中危组占24.1%、高危组占8.8%，与国外数据相似。本研究在对216例CML-CP患儿按照ELTS评分进行分组后，低危组与中高危组的6年FFS、PFS及EF差异均有统计学意义，提示中高危组较低危组更易出现治疗失败、疾病进展、相关事件的发生。因此，本研究的结果强调了在临床管理中，对于ELTS评分为中高危组的CML-CP患儿，需要采取更规范化治疗和更严密的随访监测。
ELTS评分对CML-CP患儿的总生存预测作用小，分析原因，ELTS评分提出的初衷为排除非白血病直接相关因素对预后评估带来的干扰和混淆 ［ 14 , 15 ］ ，但成人CML与儿童CML的死亡疾病谱不同，在成人CML研究中，因非白血病疾病（排在前3位为心血管疾病、第二肿瘤、肺部疾病）导致死亡的患者明显多于白血病。本研究中针对CML患儿，随访时死亡原因为原发病、行HSCT后的并发症有关，未出现心血管及第二肿瘤事件，因此，这可在一定程度上解释ELTS评分在对CML患儿的对OS无明确的预测作用。
综上所述，ELTS评分可有助于儿童CML-CP的疾病预后风险分层，建议依据ELTS评分合理选择治疗方案，以获得最佳治疗效果及预后。本研究为单中心回顾性研究，样本量相对较小，可能存在选择偏倚。因此，未来需要多中心合作进行大样本的病例研究。此外，鉴于CML患儿发病年龄多在青少年，且需长期TKI治疗，不少青少年已转入成人科进行诊疗，因此，临床诊疗中也建议儿科与成人科医生共同合作，以确保CML患者得到规范化治疗。
