DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20240226-00124
封面图：《不要气候灾难》 作者：李梓凡 女，8岁，山东大学附属中学小学部趵突泉校区
摘要
目的探讨托珠单抗治疗儿童危重急性坏死性脑病（ANE）的初步效果与安全性。
方法回顾性队列研究。总结国内4家三级甲等医院儿童重症监护病房（PICU）2022年12月至2023年11月收治的21例危重ANE患儿（ANE评分≥5分）的临床资料。根据是否使用托珠单抗分为常规治疗组和托珠单抗组，采用非参数秩和检验、 χ 2检验或Fisher确切概率法组间比较。
结果21例危重ANE患儿中男11例、女10例，发病年龄为65（27，113）月龄。发病至收住PICU时间为2（1，2）d。其中热峰>40 ℃者13例，惊厥18例，格拉斯哥昏迷（GCS）评分<8分19例。ANE患儿中7例病原为新型冠状病毒，14例为甲型流感病毒，均合并中枢性呼吸衰竭需呼吸机支持，休克18例，凝血功能障碍15例，急性肾损伤10例，肝功能障碍13例。8例患儿接受托珠单抗治疗。连续性血液净化（CBP）治疗8例（其中5例联合血浆置换）。21例ANE患儿血清白细胞介素（IL）-6和IL-8均升高［61（22，1 513）和68（5，296）ng/L］。死亡14例（67%），其中常规治疗组死亡11例、托珠单抗组死亡3例，两组病死率差异无统计学意义（ P=0.056）。未观察到托珠单抗相关皮疹、休克等不良反应。
结论危重ANE患儿病死率高，联合托珠单抗治疗并未降低危重ANE患儿病死率，同时未观察到托珠单抗不良反应。
对象和方法
一、对象
回顾性队列研究。选取2022年12月至2023年11月上海市儿童医院（上海交通大学医学院附属儿童医院）和复旦大学儿科医院、上海交通大学医学院附属新华医院、济南市儿童医院（山东大学附属儿童医院）4家医院儿童重症监护病房（pediatric intensive care unit，PICU）收治的21例危重ANE患儿为研究对象。纳入标准：（1）年龄1月龄至18岁；（2）符合ANE诊断标准，且ANE严重度评分（ANE severity score，ANE-SS）≥5分的危重型患儿 ［ 2 ， 12 , 13 ］ 。排除标准：（1）自动出院；（2）住院时间<24 h；（3）存在基础疾病。本研究经上海市儿童医院伦理委员会批准（2022R064-E01），豁免知情同意。
二、方法
1. 临床资料收集：通过医院电子病历系统收集患儿的临床资料，包括年龄、性别、体质指数、病原学、格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma scale，GCS）等一般资料；入院2 h内白细胞计数、血小板计数、C反应蛋白、降钙素原、白蛋白、肌酐、乳酸脱氢酶、总胆红素、D二聚体、入院24 h内及托珠单抗治疗后1~3 d脑脊液常规生化、血清及脑脊液细胞因子［IL-6、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α］水平等实验室检查；颅脑CT和磁共振成像等影像学结果。
2. ANE诊断标准同时满足以下4条 ［ 2 ， 12 ］ ：（1）急性发热后短期内出现意识障碍等症状，有或没有惊厥发作；（2）血清转氨酶升高，无高氨血症；（3）脑脊液检查细胞数正常，蛋白水平升高；（4）颅脑影像学检查呈对称性、多灶性病变，可累及双侧丘脑、脑干、大脑白质、基底节、小脑等，其中双侧丘脑受累是诊断的必要条件。
3. 常规治疗措施：（1）综合治疗为控制体温，甘露醇、3%氯化钠注射液等治疗脑水肿，咪达唑仑、丙戊酸钠、左乙拉西坦等控制惊厥，床旁脑电监测，流感病毒感染患儿给予神经氨酸酶抑制剂。（2）器官功能支持包括呼吸机辅助通气、血管活性药物维持循环、肾替代治疗等。（3）辅助药物治疗为给予甲泼尼龙［10~20 mg/（kg·d），3 d后减量使用7~10 d］和静脉丙种球蛋白［1 g/（kg·d），2 d］。（4）其他如连续性血液净化治疗（continuous blood purification，CBP）和血浆置换。
4.托珠单抗治疗：年龄≥2岁的危重ANE患儿经家属签署使用托珠单抗同意书后，于收入PICU 24 h内使用托珠单抗（8 mg/kg），生理盐水稀释至100 ml，静脉滴注时间>1 h，单次最大剂量不超过 800 mg。托珠单抗输注过程中专人床旁观察是否有不良反应。
5.分组：依据是否使用托珠单抗免疫治疗分为常规治疗组和托珠单抗组。比较两组患儿基线特征、住院天数、出院存活情况等。
三、统计学方法
应用SPSS 20.0 统计学软件数据分析。非正态分布的计量资料以 M（ Q 1 ，Q 3）表示，组间比较采用非参数秩和检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用 χ 2检验或Fisher确切概率法。以双侧 P<0.05为差异有统计学意义。
结果
一、基本资料
国内4家医院PICU 1年内合计收住ANE患儿26例，其中自动出院2例，住院时间<24 h患儿1例，ANE-SS<5分的患儿2例，最终纳入21例患儿，均无基础疾病，13例使用常规治疗方法，8例在常规治疗基础上使用托珠单抗。21例危重ANE患儿中男11例、女10例，年龄65（27，113）月龄，最小患儿12月龄，入PICU时ANE-SS评分6（5，9）分，GCS评分<8分19例，发病到收住PICU时间为2（1，2）d，热峰>40 ℃者13例，其中惊厥18例，常规治疗组和托珠单抗组比较差异均无统计学意义（均 P>0.05），见 表1 。病原为新型冠状病毒7例，甲型流感病毒14例。8例行CBP，其中5例联合血浆置换。21例患儿机械通气时间为115（28，205）h，住PICU时间为6（1，19）d。21例患儿死亡14例（67%），其中常规治疗组死亡11例，托珠单抗组死亡3例，两组病死率差异无统计学意义（ P=0.056），见 表2 。
二、临床特点
1. 器官功能评估：21例患儿均急性起病，表现为高热、意识障碍、惊厥、中枢性呼吸衰竭等。21例均合并多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），均合并中枢性呼吸衰竭予呼吸机辅助通气，休克18例，凝血功能障碍15例，急性肾损伤10例，肝功能障碍13例，常规治疗组和托珠单抗组比较差异均无统计学意义（均 P>0.05），见 表2 。
2. 炎症指标和脑脊液检查：21例患儿入PICU脑脊液检查蛋白［2 309（908，3 910）g/L］，血IL-6［61（22，1 513）ng/L］和IL-8［68（5，296）ng/L］水平均升高，常规治疗组和托珠单抗组比较差异均无统计学意义（均 P>0.05， 表3 ）。托珠单抗组8例治疗后血IL-6水平降低［15（9，45）比482（26，1 663）ng/L， Z=-2.42， P=0.015］，其中5例存活患儿脑脊液IL-6 治疗后下降［12（6，19）比447（164，683）ng/L， Z=-2.61， P=0.009］，3例死亡患儿未下降，见 表4 。
3. 托珠单抗安全性观察：8例患儿均未见寒战、药物过敏、血压下降、药物相关中性粒细胞减少症、血小板减少等不良反应。
讨论
参考文献（略）
