DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20240615-00399
封面图：《不要气候灾难》 作者：李梓凡 女，8岁，山东大学附属中学小学部趵突泉校区
摘要
目的评估CD30抗体-药物偶联物（ADC）维布妥昔单抗（BV）联合化疗治疗儿童难治或复发经典性霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）的有效性和安全性。
方法回顾性分析2021年10月至2023年8月在首都医科大学附属北京儿童医院诊治的10例R/R cHL患儿的临床资料（包括年龄、性别、B症状、临床分期、既往治疗情况等），10例患儿均接受至少2周期BV联合化疗，根据化疗药物强度的不同决定与其同疗程应用的BV剂量，每3周1次应用BV者剂量为1.8 mg/kg，每2周1次应用BV者剂量为1.2 mg/kg。每2个周期评估患儿缓解情况，随访至2024年5月31日。记录用药期间有无输注反应及用药后的不良反应。
结果10例患儿中男7例，女3例；年龄5.3~16.9岁；难治6例，复发4例；结节硬化型6例，混合细胞型2例，富于淋巴细胞型1例，淋巴细胞消减型1例。临床分期Ⅳ期5例，Ⅲ期5例。既往接受治疗以化疗为主，4例患儿曾接受放疗，1例患儿曾接受程序性死亡受体1（PD-1）抗体治疗。随访时间为9~27个月，共计43周期单独应用BV或BV联合不同方案化疗，疗程数为2~10个，10例患儿均无事件生存，9例患儿持续完全缓解。BV均顺利完成输注，共记录到28例次患儿发生3级以上的不良事件，以骨髓抑制为主，均与化疗相关，均未影响序贯治疗。
结论BV治疗儿童难治及复发CD30阳性霍奇金淋巴瘤的早期显效，安全性可耐受。
霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）是一种儿童常见的恶性肿瘤，我国0~19岁人群HL发病率约为1.78/100万 ［ 1 ］ ，这类肿瘤预后良好，国内最新的多中心诊治报告显示儿童HL 5年总生存率为（95.3±1.9）%，5年无事件生存率为（84.2±3.0）%，15.2%的患儿在治疗中出现疾病复发或进展 ［ 2 ］ 。这些复发或难治患儿再次治疗可能会导致严重的远期毒性，包括肺纤维化、继发性恶性肿瘤、心脏毒性和成年后的不孕不育等 ［ 3 ］ ，亟需新的包括靶向免疫疗法在内的治疗方案，在提高疗效的同时最大限度地降低远期不良反应。维布妥昔单抗（brentuximab vedotin，BV）是一种CD30抗体-药物偶联物（antibody drug conjugates，ADC），于2011年8月经美国食品药品监督管理局首次获批用于成人难治或复发经典性HL（refractory and relapsed classical Hodgkin lymphoma，R/R cHL）患者，现已在美国和日本获批治疗2岁及以上未经治疗的特定类型的高危经典HL ［ 4 ］ 。本研究总结单中心BV对R/R cHL的有效性和安全性，为患儿的进一步诊治提供参考。
对象和方法
一、对象
回顾性病例总结。选择首都医科大学附属北京儿童医院2021年10月至2023年8月使用BV联合不同化疗方案治疗的10例R/R cHL患儿为研究对象。纳入标准：（1）年龄<18岁；（2）初诊病理诊断为HL且经2家以上三甲医院病理科会诊取得一致结果，复发及治疗4个疗程以上的难治患儿，也均经二次病理证实仍为HL；（3）诊断为难治［经规范治疗3个月后仍有病灶残留，全身正电子发射（positron emission tomography，PET）-CT德维尔评分≥5分］或复发（经规范治疗完全缓解，停药3个月后病理证实复发）；（4）免疫组织化学检测肿瘤细胞表达CD30抗原；（5）至少接受过1剂BV治疗；（6）签署化疗和特殊治疗知情同意书，同意参与此方案治疗及随访。本研究经首都医科大学附属北京儿童医院伦理委员会批准（2023-E-110-R），豁免知情同意。
二、方法
1.收集资料：通过医院电子病历系统收集并回顾性分析患儿的临床特征，包括年龄、性别、B症状［发热和（或）盗汗和（或）体重减轻］、肿瘤CD30表达、临床分期（以Ann Arbor-Cotswold改良分期为标准进行）等 ［ 5 ］ 。
2. BV应用及治疗方案：根据患儿既往用药情况选择无交叉耐药的化疗方案，根据化疗药物强度的不同决定同疗程应用BV的剂量，每3周1次应用BV者剂量为1.8 mg/kg，每2周1次应用BV者剂量为1.2 mg/kg。
3.不良事件记录：观察患儿在用药后是否出现输注反应、消化道反应、感觉异常、咳嗽、腹泻、视物不清等表现，并重点关注患儿是否发生神经毒性、肺毒性、血液毒性和心脏毒性、肝肾功能异常等不良事件，监测尿常规、甲状腺功能、肝肾功能、血常规、心电图、超声心动图和甲状腺超声等。根据不良事件的通用术语标准（CTCAE 5.0版）对发生的不良事件进行严重程度分级。
4.疗效评估：每2个BV联合化疗治疗周期行PET-CT检查以评估疗效，直至完全反应或德维尔评分≤3分。标准如下：（1）完全反应为体检及影像学均不能发现瘤灶，纵隔影像学回缩>70%且PET-CT阴性；（2）部分反应为淋巴结（包括纵隔和腹部淋巴结）受累者的瘤灶回缩50%~70%或PET-CT阳性者的临床检查显示瘤灶回缩>70%；（3）疾病稳定为介于部分反应与疾病进展之间；（4）疾病进展为原非受累部位病理证实受累；原受累部位淋巴结体积增大；完全反应后病理仍证实存在HL。
5.随访：停药后的前3个月，每2周门诊随访1次；停药后3~12个月，每个月随访1次；以后每半年随访1次。随访截至2024年5月31日。随访内容包括患儿疾病缓解状态，有无复发、进展甚至死亡。
三、统计学处理
描述性分析，计量资料以范围表示，计数资料以例表示。
结果
一、患儿临床特征
10例R/R cHL中4例为本院首诊并治疗，6例既往于外院治疗后复发或进展。患儿基本信息及临床特征见 表1 。患儿既往接受治疗以化疗为主，4例（例1、6、7、9）曾接受放疗，1例（例2）曾接受程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PD-1）抗体治疗。
二、有效性
10例患儿共计43周期化疗，涉及49次单独应用BV或BV联合不同方案治疗，疗程数为2~10个。2个周期后PET-CT评估完全反应 6例，部分反应3例，疾病稳定1例（例2），治疗均有响应。3例部分反应患儿继续治疗2~4个周期后均达完全反应。患儿达完全反应后，3例（例3、4、7）接受放疗；2例（例5、6）序贯化疗；1例（例8）接PD-1抗体维持治疗6个月；1例（例9）接PD-1抗体维持6个月后因严重皮肤多发血管瘤转为BV单药维持治疗；1例（例1）行自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT），例2因同时合并慢性活动性EB病毒感染，于外院行异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT），例5因存在复合杂合的UNC13D基因缺陷，于本院行allo-HSCT，至末次随访均持续完全反应。所有患儿均未在治疗期间出现疾病进展（ 表1 ）。随访时间为9~27个月，至随访终点10例患儿均无事件生存，9例患儿持续完全反应。例1于BV联合化疗治疗4周期后停药，停药随访17个月后经病理证实为复发，后按复发HL再次入组，采用BV+IGEV（去长春瑞滨）方案治疗2个疗程后完全反应。
三、安全性
患儿用药后安全性总体较好，输注期间未见高热、寒战、皮疹等输注反应。共记录到50例次药物治疗相关不良事件，其中28例次患儿发生3级以上的不良事件，25例次为骨髓抑制，1例（例4）出现严重呕吐，2例次（例5、8）出现γ谷氨酰转移酶增加，未观察到麻木、疼痛等神经毒性反应（ 表2 ）。未发生严重不良事件导致治疗延迟、减量或停药。用药期间及停药后监测甲状腺、肝、肾、心脏等功能均未见异常。
讨论
R/R cHL尚没有标准的治疗方案，其中一半以上的患儿可以通过二线挽救性化疗达到完全缓解 ［ 6 ］ 。常用的IGEV方案（异环磷酰胺+吉西他滨+长春瑞滨+甲泼尼龙）总有效率为81.3%，备选方案包括ESHAP（依托泊苷+甲泼尼龙+大剂量阿糖胞苷+顺铂）、IEP-ABVD（异环磷酰胺+依托泊苷+泼尼松+阿霉素+博来霉素+长春花碱+达卡巴嗪）、ICE（异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）等，总有效率均在70%以上 ［ 7 ］ ，结合不良反应等多方面分析，均无显著优势 ［ 8 ］ 。复发难治患儿已经历多疗程化疗、放疗，往往难以耐受或出现严重骨髓抑制，增加了感染的概率，重症感染又会延误原发病的治疗。本组10例患儿既往均接受了不同强度的化疗（2~11个疗程），部分还曾接受放疗及PD-1抗体治疗。例10在外院骨髓抑制期因水痘停用化疗长达3周致其原发病进展。例7既往曾接受10个疗程强化疗，故应用BV+IGEV（去长春瑞滨）的较弱方案化疗也出现了严重骨髓抑制。二线化疗方案虽在R/R cHL各项临床研究及实践中获得了较好的治疗效果，但随着治愈率的提高，二次肿瘤、心肺并发症、腺体损伤、不孕不育等远期毒性严重影响了患儿的生存质量 ［ 9 ］ 。因此，如何在减少并发症和治疗毒性的同时实现长期的无疾病生存，是当前的研究方向和热点。
CD30是一种调控淋巴细胞增殖和分化的肿瘤坏死因子受体，高表达于cHL，还表达于活化的B细胞和T细胞上，少见于正常组织，使其成为一个良好的肿瘤治疗靶点。BV是由靶向CD30的单克隆抗体连接一种抑制微管的细胞毒药物单甲基澳瑞他汀E（monomethyl auristatin E，MMAE）组成 ［ 10 ］ ，它可以精准定位靶细胞表面的CD30抗原，并随即被吞入细胞质内，通过蛋白酶切作用，将MMAE释放到胞质中。MMAE结合微管蛋白，破坏细胞内的微管网络，随后诱导细胞周期停滞和细胞凋亡，还可能诱导免疫原性细胞死亡并促进调节性T细胞减少 ［ 11 ］ 。
Locatelli等 ［ 3 ］ 通过前瞻性、多中心研究首次验证了BV单药或联合化疗用于R/R cHL的有效性和安全性，研究纳入19例患者的总缓解率为47%。AHOD1221临床试验表明，BV联合吉西他滨治疗R/R cHL患儿具有较好的疗效以及可耐受的毒性 ［ 12 ］ ；在接受BV剂量水平为1.8 mg/kg治疗的42例患儿中，57%（24例）在前4个周期内达完全反应；常见的3~4级不良事件包括中性粒细胞减少症（15例，36%）、皮疹（15例，36%）、转氨酶增加（9例，21%）和瘙痒（4例，10%），均未导致治疗延迟。Massano等 ［ 13 ］ 通过回顾性研究进一步评估了BV单药或联合治疗18岁以下R/R cHL患儿的安全性和有效性，总缓解率为79%（46/58），3年无进展生存率为58%，总生存率为75%，不良事件主要为3~4级和短暂性不良事件。本组10例患儿对BV联合不同化疗方案治疗均有响应，其中9例患儿完全反应，在一定程度上证实了BV的有效性。BV联合化疗无严重脏器损伤、重症感染等严重不良事件导致治疗延迟、减量或停药，也显示出BV对其他非靶向细胞损伤较小，为R/R cHL提供了很好的治疗方法，同时还显著降低了全身毒性反应。
最近有研究将BV应用于R/R cHL患儿移植前的挽救性治疗，单药BV的完全反应率达到26%~35%，经历ASCT之后再复发患儿的完全反应率仍高达38%，无论是单药还是联合化疗，都能使大多数患儿顺利过渡至接受移植 ［ 14 ］ 。例1 BV治疗后复发的原因为患儿病程长（反复发热3年余），复发前BV药物总暴露量可能不足（仅4个疗程），复发后BV+IGEV方案化疗2个疗程后达完全反应，随后患儿接受了ASCT ［ 15 ］ ，现BV单药维持治疗，原发病持续缓解。例5由于合并噬血细胞综合征，在外院化疗2个疗程后按噬血方案化疗仍反复发热，应用BV联合化疗2个疗程后部分反应，但患儿因存在复合杂合的UNC13D基因缺陷拟行allo-HSCT，故在做移植准备的同时给予BV+化疗后患儿达到完全反应，现已完成allo-HSCT后半年，持续完全反应。以上2例患儿也显示出BV在不能耐受强化疗或耐药的潜在移植患儿有临床获益及可控的安全性，可作为移植前诱导或移植后巩固治疗的优选。
本研究为单中心回顾性病例研究，疾病阶段不统一，既往治疗方案多样，应用免疫靶向药物治疗R/R cHL的经验尚处于摸索阶段，且随访时间相对较短，存在一定的局限性，有待于进一步观察远期疗效。综上所述，本研究显示BV联合化疗在R/R cHL患儿中有良好的治疗反应，治疗过程中患儿耐受性好，为R/R cHL患儿提供了新的治疗方法，展现出良好的临床应用前景。
参考文献（略）
