本文刊于：中华儿科杂志, 2024, 62(10): 905-908DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20240802-00549
单位：华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科，国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院血液病中心通信作者：王天有，Email：wangtianyou@bch.com.cn
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封面图：《青山绿水是我家》 作者：王叙淳 男，12岁，北京亦庄实验中学
摘要
随着科学技术的发展，越来越多的生物靶向药物及基因治疗产品应用于儿童血液肿瘤的临床，并取得显著疗效，开辟了血液肿瘤治疗的新时代。尽管还有一些不足之处，但随着科技的进步，生产工艺的优化，必将在人类攻克肿瘤的过程中发挥重要的作用。当今科技的发展日新月异，血液肿瘤领域的生物免疫靶向治疗、基因治疗等研究进展迅速。多种靶向药物、信号通路药物的单药或联合化疗，甚至多种靶向药物的联合应用均取得了显著疗效。血液肿瘤的生物治疗是应用生物大分子或调节生物反应小分子化合物治疗肿瘤的一种治疗手段，包括免疫治疗、靶向治疗及基因治疗等，因其明显的靶向性、不良反应较传统的化疗低等特点脱颖而出，成为继手术、放疗、化疗后的第4种治疗手段。现对儿童血液肿瘤领域常用的靶向及基因治疗进行简要的述评。
靶向治疗药物可分为单克隆抗体和信号转导抑制剂，前者包括结合型单抗与非结合型单抗，后者包括酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）和非酪氨酸激酶抑制剂，Ras-Raf-MEK-MAPK信号通路阻滞剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mToR）激酶抑制剂以及表观遗传学调控的药物等。儿童血液肿瘤常用的靶向治疗药物分述如下。1.TKI：激酶激活是多种肿瘤的发病机制之一，TKI通过对受体酪氨酸激酶活性的抑制，阻断细胞表面受体与配体结合后胞内区活化信号，从而阻断癌细胞生长分裂的信号通路。2001年第一代TKI药物伊马替尼问世，成为生物靶向抗肿瘤药物的先驱。该药能有效抑制BCR：：ABL融合基因与ATP结合从而抑制其活性，延长慢性粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）患者的生存期。TKI与化疗药物的联合应用可以增加Ph +的急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）早期治疗缓解率，改善Ph +ALL及Ph样ALL的不良结局。随着第一代TKI药物在血液肿瘤临床的广泛应用，耐药现象也日渐突出，由此促使了第二代TKI的诞生。第二代TKI如达沙替尼是双重ABL-SRC家族TKI，与BCR：：ABL融合基因的结合能力明显高于第一代TKI，并且对一些ABL1激酶突变也有抑制作用。第三代TKI泊那替尼能够与T315I基因突变结合抑制ABL1激酶活性。我国自主研发的第三代TKI奥雷巴替尼，不需与T315残基的羟基形成氢键，因此在T315I基因突变患者也能发挥作用 ［ 1 ］ 。TKI的临床应用改变了CML及Ph +ALL的治疗模式，近年来也开展了一些新适应证的探索，如达沙替尼、泊那替尼用于T细胞ALL的研究等 ［ 2 ］ ，为难治、复发的白血病患者提供了希望。但第二代、第三代TKI的获得性耐药仍然成为新的难题和挑战，获得性耐药后的治疗策略也有广阔的探索空间。此外，TKI类药物对儿童患者长期安全性的影响也需要更多的临床研究提供循证依据。2. FMS样酪氨酸激酶3（FMS-like tyrosine kinase 3，FLT3）抑制剂：FLT3基因所编码的蛋白是一种调节造血的Ⅲ类受体酪氨酸激酶，可激活多个信号通路，包括细胞凋亡、增殖及骨髓造血细胞的分化。近年来研究发现，FLT3作为细胞信号传导中重要的受体酪氨酸激酶，可以导致细胞的异常增殖，诱导肿瘤发生，特别是与急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）的发生、发展密切相关，FLT3是治疗AML的重要靶点。2010 年第一个FLT3抑制剂索拉非尼被美国食品药品监督管理局批准应用于FLT3-ITD基因突变AML，随后又有多种FLT3抑制剂被批准上市，如米哚妥林用于新发FLT3基因突变AML；吉瑞替尼用于FLT3基因突变的复发、难治AML等。第一代FLT3抑制剂米哚妥林、索拉非尼、来他替尼属多靶点激酶抑制剂，抗白血病细胞后的脱靶效应增加了其不良反应；第二代FLT3抑制剂吉瑞替尼、奎扎替尼、克莱拉尼则更具有效性和特异性。奎扎替尼联合标准的阿糖胞苷为主的化疗方案治疗新诊断的FLT3-ITD阳性AML成人患者，与标准化疗相比，奎扎替尼方案将死亡风险降低了22.4%，显著延长了总生存期，且安全性可控 ［ 3 , 4 ］ 。目前对于FLT3抑制剂已有深入的研究，并取得重大进展，但耐药性的出现也带来了巨大的挑战。野生型FLT3对FLT3配体敏感，并对FLT3抑制剂具有耐药性。此外，微环境因素也可能影响白血病细胞对抑制剂的敏感性。骨髓基质细胞中表达的CYP3A4酶可能加速了药物代谢和骨髓微环境对FLT3抑制剂产生耐药性的过程。肿瘤发生发展常与多条信号传递途径有关，研究多靶点受体酪氨酸激酶抑制，以减少FLT3抑制剂的耐药性问题，从而提高肿瘤治疗效果是目前研究的热点。3. 抗凋亡B细胞淋巴瘤（B-cell lymphoma，BCL）-2抑制剂：BCL-2首次在t（14；18）滤泡性淋巴瘤中被发现，是线粒体凋亡途径的核心调节成员之一，其家族蛋白（BCL-2、BCL-XL、MCL-1）的过表达可抑制肿瘤细胞凋亡而促进其细胞增殖，因此BCL-2抑制剂应用于抗肿瘤治疗。2016年选择性BCL-2抑制剂维奈克拉获得美国食品药品监督管理局批准上市，单药用于至少接受过1种治疗的del（17p）慢性淋巴细胞白血病患者。大量研究已表明，单用或联用维奈克拉对其他血液系统肿瘤同样表现出抗肿瘤活性。因此，近年来广泛应用于抗肿瘤临床，其安全性和有效性也得到广泛认可。有临床试验表明，维奈克拉联合阿糖胞苷治疗儿童复发、难治AML，完全缓解+部分缓解率达70%，为维奈克拉在儿童复发、难治AML的应用提供了有力的证据 ［ 5 ］ 。近期也有研究表明T细胞ALL对BCL-2抑制剂敏感。在复发、难治T细胞ALL患者临床试验中，维奈克拉联合化疗可以有效延长患者的中位生存期和无复发生存期 ［ 6 ］ 。4.KMT2A重排抑制剂：KMT2A基因重排以前被称为混合谱系白血病（mixed-lineage leukemia，MLL）基因的染色体易位，导致MLL融合蛋白的产生，MLL蛋白和Menin蛋白的氨基末端之间的高亲和力相互作用，是MLL融合蛋白致癌转化所必需。因此Menin抑制剂是KMT2A重排白血病的潜在治疗策略。染色体11q23易位是婴儿白血病最常见的细胞遗传学异常，发生率高达40%，在儿童AML的发生率为15%~20%。针对KMT2A重排的Menin抑制剂，可以阻断Menin与MLL1 融合蛋白的相互作用。美国波士顿儿童医院Scott A. Armstrong团队合成的Menin-MLL的抑制剂，能够在KMT2A重排白血病模型中诱导特异性染色质改变并根除疾病 ［ 7 ］ 。首个Menin抑制剂SNDX-5613（NCT04065399）应用于复发、难治KMT2A重排和NPM1基因突变急性白血病患者中，完全缓解率达44%，并有良好的安全性。目前其在儿童的SNDX-5613临床试验也正在进行中 ［ 8 ］ 。KMT2A重排抑制剂的临床应用，将会改善伴KMT2A重排的儿童白血病的预后。5.DNA甲基转移酶抑制剂：DNA甲基化是调节基因表达而不改变DNA碱基序列的表观遗传修饰，通过沉默肿瘤抑制基因在癌症发展中发挥关键作用。DNA去甲基化药物在临床上已经显示出明显疗效。第一代去甲基化药物地西他滨和阿扎胞苷已成为部分AML的一线治疗和移植后防止复发的重要药物，但仍有部分患者治疗失败，为提高疗效和安全性，促使了第二代去甲基化药物的诞生。第二代去甲基化药物瓜地西坦，分子结构上是地西他滨的二核苷酸衍生物，在AML中的作用还在探索中，预防移植后复发中的疗效相关临床试验也在不断开展 ［ 9 ］ 。另有报道将去甲基化药物联合小剂量化疗治疗复发、难治ALL也取得一定疗效 ［ 10 ］ 。去甲基化药物单药诱导虽然安全性尚可，但缓解率不高，目前主要和一些靶向药物如维奈克拉、FLT3-ITD抑制剂吉瑞替尼、异柠檬酸脱氢酶1抑制剂艾伏尼布、异柠檬酸脱氢酶2抑制剂恩西地平等或小剂量化疗药物阿糖胞苷联合应用以提高白血病缓解率 ［ 11 ］ 。除此之外，间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）抑制剂，如克唑替尼、阿莱替尼、布格替尼等可用于ALK阳性的淋巴瘤、神经母细胞瘤等；BRAF抑制剂达拉非尼、维莫非尼用于BRAF V600突变的转移性小细胞肺癌、朗格罕细胞组织细胞增生症；GD2单抗用于高危神经母细胞瘤；JAK-STAT信号通路抑制剂芦可替尼用于噬血细胞综合征；mTOR抑制剂结合化疗药物治疗儿童难治、复发ALL临床试验也在进行中，这些都为难治、复发患者提供了新的希望 ［ 12 , 13 ］ 。随着新一代测序技术的迅猛发展，越来越多与肿瘤有关的基因突变位点被发现，针对这些突变位点而设计的靶向药物，能够实现对血液肿瘤更精准的治疗，但是靶向治疗存在着耐药以及脱靶等问题，部分药物还伴随着严重的不良反应，因此仍面临着很大的挑战。此外，分子靶向药物治疗时代，对血液肿瘤性疾病的诊断提出了新的要求，将从目前的病理形态学为基础的诊断分型，向形态学、免疫学、分子遗传学的综合诊断方面发展，寻找各类肿瘤的生物学靶点，并研究对应的靶向药物是现在和未来肿瘤研究的热点。由于肿瘤形成机制的复杂性，在肿瘤发展过程中可能出现新的基因突变，导致最初分子靶向药物疗效不佳，故需要开发出多靶点的靶向药物，以应对复发难治的肿瘤临床需要。
基因治疗是将外源正常编码的或经过修饰的基因片段通过基因转移技术导入患者体内，表达治疗水平的蛋白或纠正原有的基因缺陷。一种方法是利用非病毒或病毒载体将具有正常功能的基因拷贝导入靶细胞，以纠正或补充缺陷基因来治疗或预防疾病；另一种主要是通过基因编辑技术实现突变基因的原位修复 ［ 14 ］ 。与常规药物（如小分子药物、单抗）相比，基因治疗具有靶向性好、治疗更彻底等优势，被认为是未来有着广阔前景的一种新型治疗手段 ［ 15 ］ 。2003年重组人P53腺病毒注射液在我国获批上市，是世界上首个被批准上市的基因治疗药物，主要用于治疗头颈部鳞状细胞癌。几年后溶瘤病毒产品获批上市，经过基因修饰的溶瘤病毒，增加了病毒向肿瘤细胞的导向性、提高病毒的选择性复制和裂解潜能，并增强宿主的抗肿瘤免疫。
在基因编辑方面，有研究者将通过CRISPR编辑的CCR5被敲除的造血干祖细胞移植到1例人类免疫缺陷病毒感染的ALL患者体内，患者得到完全缓解，并且携带CCR5缺失的供者细胞持续超过19个月，没有发生基因编辑相关的不良事件 ［ 16 ］ 。
除了恶性血液病以外，基因治疗在单基因遗传的良性血液病方面也获得巨大成功。血友病A和血友病B的基因治疗药物已在欧洲国家和美国上市，使得血友病的治愈成为了可能。我国也有多项基因治疗产品进入临床试验 ［ 17 , 18 ］ 。
基因治疗发展迅猛，给一些单基因突变的疾病带来了希望，也让肿瘤性疾病有了更多的选择，但其长期疗效和安全性等问题仍需要持续改进。尤其是对处于生长发育期的儿童患者，一次性注射能否满足不断生长的需要，基因编辑产物及载体的长期安全性等问题也有待更多的临床研究证实。此外，目前基因治疗药物高昂的费用，巨大的经济负担仍可能是医保部门和患者面临的巨大挑战。
总之，生物靶向及基因治疗已在多种血液肿瘤疾病中取得了显著的疗效，尽管还有一些不足之处，如制备工艺复杂，价格昂贵等，随着科学技术的进步，生产工艺的改进，必将在人类攻克血液肿瘤性疾病的中发挥重要的作用。但肿瘤的发生发展涉及多种因素，个体间也有巨大的差异，故肿瘤的治疗远不是靠一种治疗手段所能根治的，综合化疗、放疗、手术及生物治疗，根据其生物标志设计更个体的治疗方案是未来治疗的方向。
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