本文刊于： 中华儿科杂志, 2024, 62(10): 931-940
DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20240505-00307
作者：中华医学会儿科学分会新生儿学组 中华儿科杂志编辑委员会
通信作者：周文浩，Email：zhouwenhao@fudan.edu.cn
封面图：《静谧乡村》 作者：吕佳宜 女，11岁 北京第二实验小学
摘要
新生儿败血症是威胁新生儿健康的重大问题，2024年我国新生儿专家第4次针对新生儿败血症诊断与治疗制订专家共识，根据国内外研究进展及病原学资料，重点修订新生儿早发败血症危险因素的界定，调整病原学检测手段及非特异性炎症指标，调整抗菌药物应用方案并对预防性抗真菌药物使用进行了规范。
新生儿败血症是威胁新生儿生命的重大疾病，人群中发病率为2 202/10万存活新生儿，病死率11%~19% ［ 1 ］ 。1986、2003、2019年中华医学会儿科学分会新生儿学组分别制订“新生儿败血症诊断标准修订方案”“新生儿败血症诊疗方案”以及“新生儿败血症诊断及治疗专家共识（2019年版）（简称2019版共识）” ［ 2 , 3 , 4 ］ 。近年来，美国儿科学会以及英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）均更新了新生儿败血症管理方案，同时考虑到国内各地区病原谱和耐药菌占比可能发生变化，因此，中华医学会儿科学分会新生儿学组联合中华儿科杂志编辑委员会在全面检索并评价相关文献基础上，经过多轮专家函审及会议讨论，在原2019年版共识的基础上，更新修订了“新生儿败血症诊断及治疗专家共识（2024）”（简称本共识），旨在更新新生儿败血症的诊治理念，规范诊疗行为。本共识的适用人群为儿科及新生儿内科或外科临床工作的医护人员，目标人群为年龄≤28日龄或校正胎龄≤44周的活产儿。
一、共识制订方法学
2023年12月成立共识制订工作小组，广泛征求各专家的意见和建议，以国内外的循证医学证据为基础，结合我国国情，历时5个月制订本共识。本共识已在国际实践指南注册与透明化平台（ www.guidelines-registry.cn）注册，注册号为PREPARE-2024CN521。
本共识分别检索PubMed、Web of Science、Embase、中华医学知识库、中国知网、万方数据库建库至2024年3月31日相关文献，检索关键词为neonatal sepsis、early-onset sepsis、late-onset sepsis、bacteremia、systemic inflammatory response syndrome（SIRS）、sepsis、meningitis、pathogen distribution、drug resistance、drug sensitivity、empirical antibiotic use、epidemiology、intraamniotic infection、premature rupture of membranes（PROM）、preterm、very low birth weight infant（VLBW）、extremely low birth weight infant（ELBW）、venous catheter、group B Streptococcus（GBS）、 Coagulase-negative staphylococci（CONS）、 Escherichia coli、 Klebsiella pneumoniae、 Enterobacteriaceae、clinical presentation、laboratory examination、laboratory parameters、blood culture、cerebrospinal fluid（CSF）examination、third-generation cephalosporin-resistant Escherichia coli（3GC-R E. coli）、third-generation cephalosporin-resistant（3GC-R） Klebsiella pneumoniae、multidrug-resistant（MDR） Escherichia coli、extended-spectrum beta-lactamase（ESBL）-producing Escherichia coli and Klebsiella、methicillin-resistant coagulase-negative staphylococci（MRCoNS）、carbapenem-resistant（CR）gram-negative bacteria、broad-spectrum antibiotics、narrow-spectrum antibiotics、invasive candidiasis、neonatal fungal sepsis及相对应的中文。
文献纳入标准：（1）研究类型包含临床试验、队列研究、病例对照研究、系统综述和Meta分析等高质量研究；（2）纳入人群包含我国或与我国国情类似或地区相似的人群，尤其是中低收入国家的新生儿人群；（3）疾病诊断标准采用“2019版共识”新生儿败血症诊断标准 ［ 4 ］ ；（4）研究目的针对新生儿败血症的流行病学、治疗、预防和管理方面的研究，包括病原谱分布、抗菌药物耐药性、产时抗菌药物预防等。
文献排除标准：（1）排除与新生儿败血症管理无关的研究，如其他疾病的治疗或诊断方法；（2）排除样本量较小的研究，以确保指南的可靠性和代表性；（3）排除未经同行评议的灰色文献和非学术性质的资料；（4）在病原谱和抗菌药物耐药性的调查上排除与目标国家或地区差异较大的研究，以确保指南的适用性和可操作性；（5）同类型的指南排除发表年限过早的文献以保证指南的时效性。
最终入选合格文献64篇，包括指南16篇，系统性综述和荟萃分析16篇，随机对照研究1篇，队列研究13篇，其他文献18篇，其中在研究设计上具有较高质量证据文献36篇。本共识中所有临床问题均经共识审订专家共同梳理并提出推荐意见。本共识将根据证据更新情况，3~5年更新。
二、定义
菌血症是指血液或者脑脊液等无菌腔隙能培养出致病菌（包括细菌和真菌），而败血症则是指由菌血症所引起的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS） ［ 5 ］ 。鉴于临床实践中血培养阴性而又高度怀疑细菌感染引起的SIRS这部分患儿实际上也被纳入了新生儿败血症（neonatal sepsis或neonatal bacterial sepsis）的范畴，因此2019版共识指出新生儿败血症的准确定义更加接近新生儿细菌性脓毒症，美国儿科学会以及NICE指南中分别使用“neonatal sepsis”“bacteria sepsis”及“neonatal infection”代表这一群体 ［ 4 , 5 , 6 , 7 ］ 。2024年美国重症医学会发布新的儿童脓毒症定义共识，不再使用SIRS作为儿童脓毒症定义的标准，该共识覆盖所有年龄段儿童，但特别指出不包含早产儿以及生后立即住院的新生儿人群 ［ 8 ］ 。基于目前世界范围内尚未对高度怀疑细菌感染引起的SIRS患儿的定义达成共识，本共识继续沿用新生儿败血症来代表这一特殊群体。根据发病时间，新生儿败血症又被分为早发败血症（early-onset sepsis，EOS）及晚发败血症（late-onset sepsis，LOS）。EOS一般发病年龄≤3日龄，LOS一般晚于3日龄 ［ 9 ］ 。由于EOS与LOS在高危因素、致病菌乃至治疗上都有差别，故本专家共识将分别阐述。
三、高危因素
新生儿EOS的重要高危因素为感染高危的早产以及母孕期疑诊或确诊羊膜腔内感染，应作为经验性使用抗菌药物指征。新生儿LOS高危因素包括早产和（或）低出生体重、有创诊疗措施、不合理应用抗菌药物等，但不作为经验性使用或延长使用抗菌药物指征。
（一）新生儿EOS的高危因素
新生儿EOS的高危因素主要系宫内感染和产时感染。
1.感染高危的早产：早产及低出生体重儿是EOS最重要的危险因素。出生胎龄越小、出生体重越低，EOS发病率越高 ［ 10 ］ 。然而针对早产儿经验性使用抗菌药物固然减少EOS风险，但增加了新生儿坏死性小肠结肠炎、支气管肺发育不良、LOS等疾病的发病率甚至住院病死率 ［ 11 , 12 ］ 。根据国内外高质量研究结果并综合考虑经验性使用抗菌药物收益与风险，本共识根据不同出生胎龄明确感染高危的早产包括以下情况：（1）出生胎龄≥35周早产儿合并以下1项及以上围生期风险因素：①羊膜腔内感染（确诊或疑似）；②胎膜早破≥18 h。（2）出生胎龄<35周早产儿合并以下1项及以上围生期风险因素：①羊膜腔内感染（确诊或疑似）；②胎膜早破导致的早产；③母宫颈机能不全；④不明原因自发性早产。
2.羊膜腔内感染：包括羊水、胎盘、绒毛膜感染，既往文献中多用绒毛膜羊膜炎指代。绒毛膜羊膜炎因更多反映组织学改变，2017年美国妇产科学会建议用羊膜腔内感染替代绒毛膜羊膜炎 ［ 13 ］ 。羊膜腔内感染疑似诊断标准为产妇产时发热体温≥39.0 ℃或体温38.0~38.9 ℃持续>30 min且合并以下1项或更多临床表现：①产妇的白细胞计数（white blood cell count，WBC）>15×10 9/L；②宫颈脓性分泌物；③胎儿心动过速（>160次/min）持续10 min或以上；④羊水浑浊或发臭。确诊标准为在出现上述任一表现基础上合并以下实验室检查中1项及以上：①羊水革兰染色细菌阳性；②羊水培养阳性；③脐带、胎盘、胎膜病理学提示炎症或感染 ［ 14 ］ 。早产儿或足月儿合并羊膜腔内感染均为EOS重要高危因素。
3.其他高危因素：包括母亲B族溶血链球菌（group B streptococcus，GBS）筛查阳性、菌尿症、既往分娩新生儿GBS感染病史、分娩前4 h未开始正确使用抗菌药物、产时体温38.0~38.9 ℃且WBC<15×10 9/L，足月儿胎膜早破≥18 h等，均可能使EOS风险增加，但并非经验性使用抗菌药物绝对指征，需结合患儿临床表现及实验室相关检查综合判断。
（二）新生儿LOS的高危因素
新生儿LOS的高危因素主要系院内感染和社区获得性感染。
1.早产及低出生体重：是LOS首要的危险因素。出生胎龄<28周的早产儿LOS的发病率为足月儿的10~30倍，出生胎龄越小、出生体重越低、住院时间越长，LOS发病率越高 ［ 15 , 16 , 17 ］ 。
2.有创诊疗措施：机械通气、中心静脉置管、手术、脐动脉或静脉置管以及肠外营养等都是LOS明确的危险因素，这些有创操作增加了细菌进入新生儿血液循环的可能性 ［ 18 , 19 ］ 。
3.不合理应用抗菌药物：产时针对GBS不规范预防性使用抗菌药物（详见推荐意见11）、延长经验性使用抗菌药物的疗程均是LOS的高危因素 ［ 20 , 21 ］ 。
4.其他：在部分经济欠发达地区，仍有一些新生儿经历不当处理如不洁处理脐带、挑“马牙”、挤乳房、挤痈疖等，这些都是社区获得性LOS重要的高危因素。
四、病原菌
五、临床表现
六、实验室检查
七、诊断
推荐意见5：对于EOS，有重要高危因素或临床异常表现即可疑似诊断；对于LOS，有突然出现的临床异常表现即可疑似诊断。
1.疑似诊断：针对EOS，生后≤72 h临床异常表现或有EOS重要高危因素。针对LOS，生后>72 h出现异常临床表现。
2.临床诊断：有临床异常表现，同时满足下列条件中任何1项：（1）血液非特异性检查≥2项阳性；（2）脑脊液检查为化脓性脑膜炎改变；（3）血或脑脊液中检出致病菌DNA。
3.确定诊断：有临床表现，血培养或脑脊液（或其他无菌腔液）培养阳性。
八、治疗和管理
（一）抗菌药物的应用
推荐意见6：对于疑似诊断EOS或LOS的患儿，应在留取病原学检查标本后立即开始经验性抗菌药物治疗，在应用抗菌药物48~72 h需评估是否需要停用抗菌药物。对于临床诊断及确定诊断的EOS或LOS，根据感染部位及实验室指标结果等，决定抗菌药物疗程。
1.抗菌药物使用基本原则：EOS在生后尽早经验性使用抗菌药物主要依据其重要高危因素或异常临床表现 ［ 46 ］ 。EOS（疑似诊断）如能在生后48~72 h排除诊断，则必须停用抗菌药物，而LOS用抗菌药物既要考虑高危因素，也要考虑临床表现以及实验室检查数据，若疑似诊断LOS在出现临床表现48~72 h排除诊断，也必须停用抗菌药物。确诊败血症疗程一般为7~14 d。无临床证据支持下延长经验性使用抗菌药物可增加患儿的病死率、引起新生儿坏死性小肠结肠炎等严重并发症发病率增高、诱导耐药菌产生以及增加继发真菌感染可能 ［ 47 ］ 。本共识再次强调EOS应用抗菌药物的指征主要依靠重要高危因素及临床医生对患儿临床表现的判断，尽早使用；实验室检查作为停用抗菌药物的依据。EOS处理流程图见 图1 。
注： a当血培养阳性，有发热异常表现且非特异性检查≥2项阳性，抗感染治疗效果不佳，有神经系统表现等其他高度怀疑颅内感染的情况下，需要进行腰椎穿刺术，不必等待血培养结果
图1 新生儿早发败血症管理流程图
九、预防
推荐意见10：针对围生期GBS筛查和感染高危产妇应使用抗菌药物（首选青霉素）以降低GBS引起的EOS风险。
1.EOS：已经证实，在孕母发生胎膜早破或进入产程静脉注射抗菌药物预防（intrapartum antibiotic prophylaxis，IAP）（青霉素或头孢唑林等）能够预防GBS引起的EOS，使用指征如下 ［ 59 ］ ：（1）在母孕晚期经培养或者核酸检测证实的GBS感染或定植。（2）GBS感染状况未知但存在1项或多项产时危险因素：胎龄<37周、未足月胎膜早破、胎膜早破≥18 h或者产前母亲体温超过38 ℃。（3）母孕期尿检GBS阳性。（4）母亲前次生产新生儿有明确GBS感染。孕母应在分娩前至少4 h预防性使用抗菌药物。如IAP使用抗菌药物不恰当，婴儿出生后无异常表现，则根据胎龄决定进一步处理：①胎龄≥37 周，胎膜早破<18 h，密切观察，不用抗菌药物；胎膜早破≥18 h，则做全套实验室检查（必要时相隔 24 h做第2次检查），并院内观察48 h，未达到前述使用抗菌药物指征时不使用抗菌药物；②出生胎龄<37 周，无论有无胎膜早破，进行全套实验室检查（必要时相隔24 h做第2次检查），院内观察48 h，未达到前述使用抗菌药物指征时不使用抗菌药物。
推荐意见11：应积极控制院内感染、规范手卫生、尽早肠内营养、母乳喂养以及严格抗菌药物管理以预防LOS。
推荐意见12：仅对于侵袭性念珠菌感染发生率超过10%的新生儿重症监护病房中超低出生体重儿推荐预防性使用抗真菌药物。
2.LOS：控制院内感染是控制LOS的关键，手卫生及母乳喂养也是控制院内感染的重要措施。静脉置管的护理是重中之重，其基本原则包括以下3点 ［ 60 ］ ：（1）置管尽量建立专职的团队，掌握置管的指征及时机，选取合适的置管血管，在专门的隔离间内穿戴好无菌外衣、帽子、口罩及手套置管；（2）置管后护理进行集束化管理，穿刺点周围消毒，每日观察穿刺周围皮肤情况；（3）尽量减少置管时间（尽量不要超过21 d），导管末端血培养阳性（CoNS除外）立即拔管。
中心静脉置管、广谱抗菌药物使用均为继发真菌感染高危因素 ［ 61 ］ 。Meta分析表明预防性使用抗真菌药物可减少新生儿侵袭性念珠菌感染，但并不降低患儿整体病死率 ［ 62 ］ 。美国传染病学会和欧洲临床微生物学和传染病学会建议对于侵袭性念珠菌感染发生率超过10%的新生儿重症监护病房中超低出生体重儿，静脉或口服氟康唑预防侵袭性念珠菌感染，剂量为每次3~6 mg/kg，每周2次，持续6周 ［ 63 , 64 ］ 。
（贺雨 黑明燕 刘仕祺 王建辉 母得志 冯星 富建华 史源 余加林 周文浩 执笔）
参与本共识讨论和修订的专家名单（按单位和姓名拼音排序）： 北京大学第三医院（童笑梅）；重庆医科大学附属儿童医院（贺雨、华子瑜、史源、王建辉）；重庆医科大学附属妇女儿童医院 重庆市妇幼保健院（李芳）；复旦大学附属儿科医院（陈超、王瑾、王来栓）；福建省妇幼保健院（杨长仪）；福建医科大学附属福州儿童医院（章丽燕）；甘肃省妇幼保健院（易彬）；广西医科大学第二附属医院（陈玉君）；广州市妇女儿童医疗中心（张华岩、周伟、周文浩）；哈尔滨市儿童医院（董力杰）；河北省儿童医院（马莉）；华中科技大学同济医学院附属湖北妇幼保健院（祝华平）；华中科技大学同济医学院附属同济医院（李文斌）；吉林大学第一医院（武辉、严超英）；江西省儿童医院（陈丽萍）；解放军总医院第七医学中心儿科医学部（尹晓娟）；昆明医科大学第一附属医院（梁琨）；南方医科大学附属深圳妇幼保健院（杨传忠）；南方医科大学南方医院（杨杰）；内蒙古医科大学附属医院（梅花）；宁夏医科大学总医院（李怀玉）；青岛大学附属医院（姜红）；青海省妇女儿童医院（刘充德）；山东大学齐鲁儿童医院（李晓莺）；山西省儿童医院 山西省妇幼保健院（秦桂秀）；上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心（孙建华）；上海交通大学医学院附属上海市儿童医院（裘刚）；上海交通大学医学院附属新华医院（张拥军）；深圳大学（余加林）；首都儿科研究所附属儿童医院（李莉）；首都医科大学附属北京儿童医院（黑明燕、刘仕祺）；四川大学华西第二医院（母得志、王华）；苏州大学附属儿童医院（丁欣、冯星）；天津市中心妇产科医院（郑军）；温州医科大学附属第二医院（陈尚勤）；西北妇女儿童医院（李占魁）；西南医科大学附属医院（董文斌）；新疆维吾尔自治区儿童医院（李龙）；浙江大学医学院附属儿童医院（陈正、杜立中、马晓路、袁天明）；郑州大学第三附属医院（徐发林）；郑州大学附属儿童医院河南省儿童医院（康文清）；中国科技大学附属第一医院安徽省立医院（周晓丽）；中国医科大学附属盛京医院（富建华）；中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院（王丹华）；中南大学湘雅医院（王铭杰）；中山大学附属第八医院（周晓光）；遵义医科大学附属医院（曹云涛）
