【病例报告】TRPS1基因变异相关毛发-鼻-指（趾）综合征3例
学术
健康
2024-11-06 18:02
北京
本文刊于：中华儿科杂志, 2024, 62(10): 995-997
DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20240321-00195
作者：韩艳平 王秀敏 陈雨青
单位：安徽省儿童医院内分泌代谢科，上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心内分泌与遗传代谢科
通信作者：陈雨青，Email：894839405@qq.com
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封面图：海天印象 作者：马子喻 女，11岁 上海协和双语学校
2例患儿因毛发稀少就诊，1例患儿因双手指关节畸形就诊，就诊年龄分别为14岁、10岁3月龄、8岁6月龄，3例患儿均有毛发稀少、梨形鼻、双手指间关节畸形。基因检测结果示例1患儿TRPS1基因存在c.1870C>T和c.1859C>G杂合变异；例2患儿TRPS1基因存在c.877dupC杂合变异；例3患儿TRPS1基因存在c.3208G>T杂合变异。结合患儿临床表现及遗传学检测结果，3例患儿均诊断为毛发-鼻-指（趾）综合征，报道罕见。
例1 女，14岁，因“自幼毛发稀少”于2020年12月就诊于安徽省儿童医院，患儿幼儿时毛发稀疏细软，之后生长缓慢，至青春期头发仍稀疏。患儿身材与正常同龄人无异，智力发育正常，学习成绩中等，听力正常。患儿为其母第1胎第1产，足月自然出生，父母非近亲结婚，家族无类似病史。体格检查：身高159.4 cm（ P 50~ P 75），体重38.4 kg（ P 10~ P 25），体质指数 15.11 kg/m 2（ P 5~ P 10）。Tanner分期示双乳B2期，阴毛PH1期，女童外生殖器，未见腋毛。头发稀疏，且短而无光泽，细软，色黄，尤以两侧颞顶枕部显著；眼眉外侧稀疏，耳稍低，鼻中隔厚，鼻尖肥大呈梨形，向下突出，鼻翼相对较小，鼻孔小，人中长、宽且浅，上唇薄，下颌尖，恒牙排列不规则；指（趾）骨偏短，指间关节膨大，指甲短而薄。辅助检查：左手X线片示骨龄约13岁，左手掌指关节及近中节指间关节部分膨大，第1指近节指骨及第1~4指中节指骨近端形态失常，干骺端呈喇叭状，骨骺较小变扁陷入其内，相应关节关系尚可。心电图示窦性心律，电轴左偏。心脏超声示二尖瓣关闭不全伴轻度反流，二尖瓣瓣叶稍厚，前叶卷曲，稍脱垂，关闭点错位，左位主动脉弓。泌尿系统及子宫附件B超未见异常。家系全外显子基因检测发现患儿 TRPS1 基因c.1870C>T（p.R624）和c.1859C>G（p.A620G）变异。根据美国医学遗传学与基因组学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）指南判读 c.1870C>T 为致病性变异，c.1859C>G 为可能致病性变异。结合患儿临床表现及遗传学分析结果，诊断为毛发-鼻-指（趾）综合征（tricho-rhino-phalangeal syndrome，TRPS）Ⅰ型。
例2 男，10岁3月龄，因“自幼毛发稀少”于2021年5月就诊于上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心。患儿自幼头发、眉毛稀疏，鼻型特殊，智力正常。患儿为其母第1胎第1产，智力正常，父亲身高182 cm，母亲身高160 cm，弟弟1岁9月龄，家族中无类似病史者。体格检查：身高133.8 cm（ P 10~ P 25），体重25 kg（ P 3~ P 10），体质指数 13.96 kg/m 2（ P 3~ P 5）。精神反应可，身材匀称，眉毛稀疏，眼距宽，鼻尖肥大呈梨形，向下突出，鼻翼小，人中长、宽且浅，上唇薄，头发稀疏、黄、细、软，左侧枕颞部骨骼突出，口无特殊，牙齿正常，胸廓对称，心肺腹查体未见异常，全身未见牛奶咖啡斑，双手近中节指关节部分膨大，双侧睾丸体积约3 ml，Tanner分期G1期，无阴毛，Tanner 分期PH1期。辅助检查：血常规、肝肾功能、电解质、甲状腺功能均未见异常，胰岛素样生长因子1（insulin like growth factor 1，IGF-1）136 μg/L。左手腕骨X线片示骨龄约11岁，左手近中节指间关节部分膨大，相应关节关系尚可。胸部X线正位片、髋关节X线正位片、垂体磁共振成像均未见异常。家系全外显基因检测示TPRS1基因存在杂合变异c.877dupC（p.Gln293Profs*28），患儿父母该位点均为正常基因型，为新生变异。该变异为新发现的变异，可使氨基酸翻译提前终止或影响转录RNA的表达，按照美国医学遗传学与基因组学学会变异分类标准，为致病性变异。结合患儿临床表现及遗传学分析结果，诊断为TRPSⅠ型。例3 女，8岁6月龄，因“发现双手指关节肿大1年”于2022年2月就诊于上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心，患儿1年前发现双手指关节肿大，无疼痛，无发热，活动稍受限，不能进行精细活动。患儿为其母第1胎第1产，智力正常，父亲身高174 cm，母亲身高158 cm，家族中无类似病史者。体格检查：身高123.4 cm（ P 3~ P 10），体重21.1 kg（ P 3~ P 10），体质指数13.85 kg/m 2（ P 15~ P 50）。神志清，精神反应可，身材匀称，毛发稀少，鼻尖呈球形，鼻孔小，牙齿正常，双手近端指关节膨大，胸腰段脊柱轻度侧弯。Tanner分期示双乳B1期，阴毛PH1期。患儿智力正常，家族中无类似病史。辅助检查：肝肾功能、甲状腺功能、甲状旁腺素均未见异常，25羟维生素D 12.82 μg/L（正常参考范围>30 μg/L），IGF-1 153 μg/L，骨钙素 49.47 μg/L（正常参考范围3~65 μg/L），总1型原胶原氨基端延长肽 421.1 μg/L（正常参考范围16.9~65.5 μg/L），脊柱正侧位X线片提示胸椎下段及腰椎上段侧弯。全外显子基因测序提示TRPS1基因存在杂合无义变异，c.3208G>T（p.Glu1070*），患儿父母该位点均为正常基因型，为新生变异。该变异为新发现的变异，根据ACMG指南判读为致病性变异。结合患儿临床表现及遗传学分析结果，诊断为TRPSⅠ型。TRPS是一种以头皮、毛发、颅面和骨骼发育异常为特征的常染色体显性遗传病，临床罕见 ［ 1 ］ 。主要表型特征包括稀疏的毛发、眉毛外1/3稀疏，梨形鼻，人中长而平，上唇薄，指（趾）骨锥形骨、骨骺过早融合，髋部畸形及多种外生骨疣，生后生长缓慢 ［ 2 ］ ，TRPS的确切发病率尚不清楚。全球报告的病例尚不到300例 ［ 3 ］ 。TRPS根据临床表现及基因型可分为3个亚型：TRPSⅠ型通常因TRPS 1基因缺失及无义变异导致，TRPS 1基因单倍剂量表达不足，具有典型共同表型 ［ 4 ］ ；TRPSⅡ型即 Langer Giedion 综合征，涉及EXT 1和TRPS 1基因异常 ［ 5 ］ ，除共同症状外还伴有智力缺陷和多发性外生骨软骨瘤；TRPSⅢ型由TRPS 1基因的GATA锌指结构错义变异引起，与TRPSⅠ型表型相类似，但症状更为严重，除具有TRPS Ⅰ型特征外，所有指、趾骨及掌骨均明显缩短，表现为严重的短指（趾）畸形 ［ 1 ］ 。本组3例患儿面部特征鲜明、智力正常，基因检测示TRPS1基因变异，符合TRPSⅠ型的诊断标准。
TRPS 1基因位于人类8q24.1，含9个锌指结构域，包含7个外显子，编码1 294个氨基酸。研究发现，TRPS1基因变异位点可能与表型的严重程度相关。GATA锌指作为序列特异性转录调节因子，该区域内的所有变异都会导致严重的表型 ［ 1 ］ 。本组3例不同临床特征TRPS患儿存在不同的基因变异类型，其中2例为新发现的变异。例1患儿TRPS1 基因上的两个杂合变异 c.1870C>T（p.R624*）和 c.1859C>G（p.A620G），c.1859C>G变异暂无文献报道。例1有典型面部畸形，短指较轻，身高正常，智力正常，这与之前TRPS1 基因c.1870C>T杂合变异患儿的表现报道相同 ［ 6 ］ ，但该例患儿合并心二尖瓣关闭不全伴轻度反流，二尖瓣瓣叶稍脱垂，关闭点错位，左位主动脉弓。国内已报道2例合并心脏发育异常的患儿，均为房间隔缺损 ［ 7 , 8 ］ 。例2患儿TRPS1 基因杂合变异c.877dupC，p.Gln293Profs*28为新发现的变异，该患儿具有典型面部特征，智力正常，生长缓慢，身高偏矮。例3变异c.3208G>T（p.Glu1070*）也为新发现的变异，为无义变异，该患儿除具有典型面部特征、骨骼畸形还合并有脊柱侧弯。3例患儿均智力正常，均不合并外生骨疣。几乎所有TRPS患者的线性生长在发育过程中都有所下降，约一半患者的成人身高低于-2 s ［ 2 ］ 。本组3例患儿身高均在 P 3以上，未达到矮小标准，均未进行生长激素-IGF-1轴功能评估。国内报道2例TRPS合并生长激素缺乏症，并给予重组人生长激素（recombinant human growth hormone，rhGH）治疗的患儿 ［ 7 ， 9 ］ ，除改善矮身材外，也促进毛发生长。1例生长激素-IGF-1轴评估正常的病例但未开始rhGH治疗 ［ 10 ］ 。国内尚无生长激素-IGF-1轴正常的TRPS儿童应用rhGH治疗报道。国外文献报道显示应用rhGH治疗TRPSⅠ型治疗反应不一致，部分治疗无明显效果 ［ 11 ］ ，但也有报道在生长激素-IGF-1轴正常的TRPS儿童中rhGH治疗可提高TRPSⅠ型患者的生长速度，改善其身高 ［ 12 ］ 。本组3例患儿未达到矮小，无rhGH使用适应证。rhGH治疗可能改善TRPS儿童生长速度的机制尚未阐明，有待进一步探讨。rhGH治疗有效的机制可能是其使全身的IGF-1浓度增高，从而提高了TRPS 1变异个体生长板中局部低浓度的IGF-1 ［ 13 ］ 。TRPS是一种罕见的疾病，尚无有效的治疗方法。喂养困难、低锌血症和骨量不足需要在儿童时期需要进行营养随访，以调整饮食结构和微量营养素摄入量。功能障碍或慢性关节痛可通过骨科手术得到纠正。早期诊断和治疗有助于延迟继发性关节退行性变和慢性关节疼痛的发生。该病的特殊面部特征和外源性骨疣可通过手术得到改善，毛发移植对头发稀少有效 ［ 14 ］ 。身材矮小和生长速度低的个体需要评估生长激素轴，rhGH已被报道用于治疗少数TRPS病例中的身材矮小，但其效果存在争议。本组3例TRPS患儿扩展了对TRPS的表型和基因型谱的现有认识。全面的临床检查，详细的家族史，准确的分子诊断有助于早期诊断。早期诊断和适当的治疗通常会增加改善患者生活质量的机会。![]()
