本文刊于：中华儿科杂志, 2024, 62(9): 895-897
DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20231225-00459
作者：吴寒 李波 胡小平 张银滟 蒋佳颖 程小芩 彭茜
单位：四川省医学科学院·四川省人民医院儿科
通信作者：彭茜，Email：qian70910@263.net
封面图：海天印象 作者：马子喻 女，11岁 上海协和双语学校
摘要
患儿 女，10岁，因“4 d前晕厥1次”于2021年9月就诊于四川省人民医院儿科。入院前4 d患儿在家活动后由坐位变为立位后晕倒，倒地后意识丧失，呼之不应，伴四肢强直，无四肢抖动、口吐白沫、双眼凝视、面唇发绀等表现，持续约1 min后清醒，清醒后精神如常，起病前无剧烈运动、情绪应激及声音刺激等诱发因素，于当地医院就诊，血常规、肝肾功能及电解质未见异常；脑电图提示界限性儿童脑电图，异常脑地形图，为进一步治疗就诊于本院。患儿2012年6月院外诊断为“室间隔缺损、主动脉瓣右冠状动脉部分脱垂”，行“室间隔缺损修补术、右心室流出道狭窄疏通术、卵圆孔修补术”。2019年患儿出现“自主发笑”动作，发作时呼之无反应，持续约1 min缓解，1~2个月发作1次，于2020年4月院外诊断为“智力低下”，予以口服“胞磷胆碱钠片、吡拉西坦片”治疗。否认大环内酯类抗菌药物、抗心律失常药物、多潘立酮、抗精神类药物等药物服用史。患儿父母非近亲婚配，父母12导联心电图及超声心动图均未见异常，否认相关疾病家族史，否认心脏疾病家族史及家族猝死病史。
入院体格检查：体温37 ℃，脉搏93次/min，呼吸20次/min，血压99/63 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），身高136 cm，体重30 kg。神志清，精神反应佳，头颅外观无畸形，无牙齿畸形，全身皮肤未见皮疹，浅表淋巴结未扪及肿大，心、肺、腹查体未见明显异常，无脊柱侧弯、后凸，四肢肌力Ⅴ级，肌张力正常，神经系统查体无阳性体征。
辅助检查：血常规、肝肾功能、血钾、血钠、血钙、血氨、心肌损伤酶谱、心肌损伤标志物、B型脑钠肽、颅脑CT未见明显异常。血清乳酸4.2 mmol/L（参考范围0.5~2.2 mmol/L）。12导联心电图可见窦性心律，电轴-38°，完全性右束支阻滞，QT间期412 ms，QTc间期515 ms（ 图1 ）。QT间期测量方法 ［ 1 ］ ：测量导联中最早出现的QRS波起点至最晚的T波结束点间的时程。QTc间期计算采用Bazett公式计算，即QTc=QT/RR，其中QT为QT间期，RR为RR间期。超声心动图提示先天性心脏病室间隔缺损及右心室流出道梗阻术后，心室水平未见确切残余分流。全外显子基因测序发现与该疾病表型相关的可疑变异3个：NAA10基因c.125C>T（p.S42F）杂合突变，为自发变异（ 图2 ）；CACNA1C基因c.49+6G>C（splicing）杂合突变，变异来自患儿父亲；KCNJ5基因c.89G>A（p.R30H）杂合突变，变异来自患儿父亲。通过Schwartz评分量表进行评分 ［ 2 ］ ，该患儿Schwartz评分为4分，QTc间期>480 ms为3分、与体力或精神压力无关的晕厥为1分，结合患儿既往诊断智力低下，NAA10基因c.125C>T（p.S42F）杂合变异，考虑诊断为NAA10基因相关智力障碍伴长QT间期综合征。
讨论
NAA10基因位于人类染色体Xq28，由8个外显子编码，通过mRNA的选择性剪接可产生hNAA10 131和hNAA10 235两种人类变异亚型 ［ 3 , 4 ］ 。研究显示NAA10基因在人类发育阶段的各种细胞中广泛表达，是多种生物过程的重要调节因子，与多种肿瘤和人类遗传性疾病有关 ［ 3 , 4 ］ 。NAA10基因主要编码人类N-末端乙酰基转移酶A（NatA）复合物的催化亚单位，参与约40%的蛋白质的氨基末端乙酰化，目前研究证实NAA10与Ogden综合征、Lenz小眼畸形综合征和非综合征性发育迟缓有关 ［ 3 ， 5 ］ 。2011 年 Rope 等 ［ 6 ］ 首次报道了由NAA10基因 c.109T>C（p.Ser37Pro）突变引起的致死性X连锁婴儿期疾病，称为Ogden综合征，该病典型特征为外观老化、颅骨畸形、肌张力减低、全面发育迟缓、隐睾症和心律失常，其发病与NAA10基因突变影响了NatA复合物的形成、导致NatA 催化活性和功能降低有关。2015年Casey等 ［ 7 ］ 报道了由NAA10基因c.128 A>C（p.Tyr43Ser）突变导致的X连锁隐性遗传的智力障碍综合征，该疾病的特点是智力障碍、畸形特征、肌张力降低、脊柱侧弯和QT间期延长。2023年Lyon等 ［ 8 ］ 的研究对NAA10基因突变相关的临床表型进行了总结，研究显示NAA10基因突变表型多样，几乎所有患者均存在不同程度的智力障碍，多数患者存在不同程度的神经精神发育异常、心血管系统异常、呼吸系统症状、胃肠道症状、五官异常以及代谢和内分泌异常。由于男性患儿只有1条X染色体，具有NAA10基因突变的男性患儿临床表型往往较女性患儿更严重 ［ 9 ］ 。
本例患儿为女童，主要表现为智力障碍、QT间期延长、室间隔缺损，无小眼畸形、脊柱侧弯、肌张力降低表现，基因检测结果提示存在NAA10基因c.125C>T（p.S42F）杂合突变，根据临床表现、辅助检查及基因检测结果，考虑诊断为NAA10基因相关综合征。该患儿与既往报道相符，临床表型较轻。但引起该患儿QT间期延长的病因有待进一步探讨，Belbachir等 ［ 10 ］ 通过利用患者来源的诱导多能干细胞衍生的心肌细胞重现了NAA10基因突变介导的长QT间期综合征表型，该研究进行的电生理检查表明，NAA10基因突变导致L型钙电流密度增加，从而引起QT间期延长。Casey等 ［ 7 ］ 研究也显示只有存在N-乙酰转移酶结构域的NAA10基因外显子2~6突变的患者才会出现心律失常，而没有心律失常的患者突变存在于N-乙酰转移酶结构域之外，这一观察结果表明NAA10 N-乙酰转移酶结构域与已知或新的心律失常基因之间可能存在相互作用。该结构域的突变可能降低N-端乙酰转移酶的活性，从而影响与心律失常有关的基因或蛋白质的表达调控。本例患儿的突变（NM_003491；c.125C>T；p.S42F）位于外显子3中，与既往Casey等 ［ 7 ］ 报道的外显子2~6位置相符合，故该基因有导致该患儿发生QT间期延长的可能；但该患儿基因测序还存在CACNA1C、KCNJ5两种突变，这两种突变目前明确为长QT间期综合征8型及长QT间期综合征13型的致病基因，为常染色体显性遗传 ［ 11 ］ ，本例患儿这两种突变均来源于患儿父亲，其父亲无QT间期延长等相关表现，故本例患儿QT间期延长为NAA10单基因突变所致，还是由于3种基因共同作用所致，有待进一步探讨。不足之处是患儿出院2个月随诊后失访，导致其后的临床资料缺失。
NAA10基因相关综合征罕见，该病临床表型广泛，其诊断主要依靠基因检测，临床医生应提高对该病的警惕性，增加对该病的认识，尽早开始有针对性的基因检测，明确其诊断和治疗，从而提高患儿的存活率，改善生存质量。
参考文献（略）
