封面图：《不要气候灾难》 作者：李梓凡 女，8岁，山东大学附属中学小学部趵突泉校区
摘要
目的总结儿童遗传性血管性水肿2家系的临床特征。
方法回顾性分析2022年12月至2023年5月于深圳市儿童医院风湿免疫科确诊的2个遗传性血管性水肿家系患者的一般情况、临床表现、基因变异和实验室检查结果。并以“儿童”“青少年”“婴儿”“幼儿”“遗传性血管性水肿”“pediatric”“children”“adolescent”“infant”“toddler”和“hereditary angioedema”为关键词检索维普、万方、中国知网、PubMed、Web of Science、Google Scholar自建库至2024年1月相关文献，总结儿童遗传性血管性水肿诊断情况及临床特征。
结果先证者1，女，12岁，以间断腹痛8年，加重伴呕吐2 d就诊。8年前无明确诱因出现腹痛，接受2次腹部手术，C1酯酶抑制物浓度0.46 g/L，C1酯酶抑制物功能<0.01，SERPING1基因c.1396C>G变异，确诊遗传性血管性水肿Ⅱ型，其他13名家庭成员中8例存在不同部位肿胀发作情况，2例已死亡。先证者2，女，17岁，因间断肢体肿胀2年余就诊，补体C4 0.09 g/L，C1酯酶抑制物浓度0.05 g/L，C1酯酶抑制物功能<0.01，SERPING1基因c.882C>G变异，诊断遗传性血管性水肿Ⅰ型。其他12名家庭成员中2例间断皮肤肿胀。文献复习符合检索条件中文文献0篇，英文文献15篇，共包含522例患儿，结合本组2个家系共524例儿童遗传性血管性水肿患者，其中5个家系以儿童为先证者。524例患儿中，263例（50.2%）有家族史调查结果，其中229例（87.1%）家族史阳性。初次发病年龄1~15岁，诊断延误时间-0.9~20.0年。257例（49.0%）患儿明确疾病分型，其中Ⅰ型234例（91.1%）。296例（56.5%）患儿的临床症状有详细描述，其中262例（88.5%）出现不同部位皮肤水肿，176例（59.5%）出现腹痛，61例（20.6%）出现咽喉上呼吸道水肿症状。
结论遗传性血管性水肿以发作性皮肤及黏膜肿胀为主要表现，发作部位及特征存在个体化差异。儿童遗传性血管性水肿易被忽视，对于具有阳性家族史发作性皮肤及黏膜肿胀患者需要积极进行补体水平检测。
遗传性血管性水肿（hereditary angioedema，HAE）是一种有潜在致命风险的罕见疾病，典型的临床表现为反复发作的、自限的皮肤及黏膜下水肿。由于疾病不定期发作，发作时患儿经历数小时的皮肤水肿、严重疼痛感，水肿累及上呼吸道时可导致窒息死亡。超过70%的儿童都通过家系筛查发现 ［ 1 , 2 ］ ，儿童医生普遍对于HAE缺乏认识。现对2个HAE家系进行报道并进行文献复习，以提高国内儿科医生对于HAE的认识。
病例资料
一、本组病例资料
先证者1 女，12岁，2022年12月因“间断腹痛8年，加重伴呕吐2 d”于深圳市儿童医院门诊就诊。8年前无明确诱因出现腹痛，下腹为主，初期无呕吐，无腹泻，持续约3 d自行缓解，发作频率不固定，回避高蛋白食物无改善，期间诊断“阑尾炎”行腹腔镜治疗，术后仍间断腹痛，间断使用糖皮质激素后发作频率及疼痛程度无好转。1年前甲状舌骨囊肿行手术治疗，术前预防性行气管切开。1年前因发热于本院住院，补体C4 0.10 g/L（参考值0.13~0.37 g/L）。8个月前因腹痛明显，外院诊断“肠梗阻”行肠粘连松解术，术后仍间断腹痛，发作间隔时间1个月至数月不等，持续3~5 d缓解，偶有呕吐，无腹泻。2 d前再次出现腹痛，伴呕吐，外院使用糖皮质激素后腹痛及呕吐无好转转至本院外科。患儿系其母第2胎第2产，足月自然出生。母亲体健，父亲因“突然窒息”死亡，姐姐10余岁出现肢体间断水肿。
入院体格检查：生命体征平稳，未见新鲜皮疹，呼吸平稳，颈部正中及下腹可见横行手术瘢痕，心肺未见异常，腹软，脐周、左下腹、右下腹有压，无反跳痛，肠鸣音活跃。
治疗经过及随访：腹部CT示胃窦部、十二指肠及部分空肠管壁增厚，回声减低，最大厚径1.5 cm（ 图1 ），经糖皮质激素静脉滴注后2 d呕吐缓解，但仍腹痛由外科转至风湿免疫科。转入当天补体C4 0.06 g/L，输注15 ml/kg新鲜冰冻血浆后腹痛缓解，第2天复查补体C4 0.15 g/L，观察1 d腹痛无复发后出院。1个月后再次因腹痛入院，补体C4 0.07 g/L，输注新鲜冰冻血浆后当天腹痛缓解，第2天复查C4 0.10 g/L后出院。24 d后行去瘢痕治疗出现急性腹痛再次入院，C4 0.15 g/L，输注血浆750 ml后当天腹痛缓解。期间回报C1酯酶抑制物浓度0.46 g/L（参考值0.21~0.39 g/L），C1酯酶抑制物功能<0.01，SERPING1基因c.1396C>G（p.Arg466Gly）变异，确诊HAEⅡ型。流行性感冒后再次出现腹痛，自诉喉头紧，补体C4 0.08 g/L，给予750 ml血浆输注后腹痛及喉头紧有缓解，复查补体C4 0.08 g/L，予拉那利尤150 mg皮下注射预防疾病发作。初期每4周1次，后逐渐延长用药间隔，2024年2月调整为11周1次，期间无腹痛发作，唇周水肿1次，监测补体C4 0.05~0.11 g/L。
家系调查：3代14个家族成员中，父亲和2名伯父20余岁出现面部肢体肿胀，有间断“喉咙紧”，发作间隔时间不定（数日至数月），自行缓解，回避高蛋白食物无明确效果，6年前父亲在家中因“突然窒息”死亡，姑姑20岁时在外“突然死亡”。胞姐、堂兄10余岁出现肢体间断水肿，2名堂兄间断腹痛，其中1名堂兄反复“胰腺炎”，发作间隔时间不等，持续约1周缓解，经基因测序为SERPING1基因c.1396C>G（p.Arg466Gly）变异（Ⅲ2）（ 图2 ）。
先证者2 女，17岁，2023年4月因“间断肢体肿胀2年余就诊”于深圳市儿童医院风湿免疫科就诊。2年前患儿反复出现上肢、下肢肿胀，多发生于考试前夕，间隔时间3~4个月，无腹痛，无呼吸困难，持续3~5 d自行缓解。补体C4 0.09 g/L，C1酯酶抑制物浓度0.05 g/L，C1酯酶抑制物功能<0.01，SERPING1基因8号外显子c.882C>G（p.Tyr294Ter）变异，诊断HAE Ⅰ型。患儿进入高三年级以后发作次数增多，注射醋酸艾替班特注射液1次。患儿系其母第1胎第1产，足月自然出生。父亲体健，母亲间断出现肢体肿胀。
体格检查：生命体征平稳，未见新鲜皮疹，双侧手掌稍肿胀，皮温不高，无明显触痛，手指关节活动未见异常，心肺查体未见异常，腹软，腹部无压痛及反跳痛，肢体温暖，关节无活动受限，神经系统查体未见异常。
家系调查：3代共家庭成员13人，外祖父20~30岁出现肢体肿胀，数月发作1次，无腹痛，无呼吸困难，未治疗，后罕有发作。母亲46岁，约20岁时出现肢体肿胀，数月发作1次，无腹痛，无呼吸困难。母亲C1酯酶抑制物功能<0.01，C1酯酶抑制物浓度0.07 g/L，SERPING1基因c.882C>G变异，诊断HAE Ⅰ型。母亲未治疗，近年发作次数明显减少。余家庭成员无特殊表现（ 图2 ）。
二、文献复习
以“儿童”“青少年”“婴儿”“幼儿”和“遗传性血管性水肿”“pediatric”“children”“adolescent”“infant”“toddler”和“hereditary angioedema”检索搜索维普、万方、中国知网、PubMed、Web of Science、Google Scholar（自建库至2024年1月），共检索到15篇（国内0篇、国外15篇） ［ 1 , 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 ］ 。共包含522例患儿，结合本组2个家系共524例儿童HAE患者，仅5个家系以儿童为先证者 ［ 12 ， 15 ］ 。524例HAE患儿263例（50.2%）患儿有家族史调查结果，其中229例（87.1%）HAE相关家族史阳性。初次发病时间1~15岁，诊断延误时间-0.9~20.0年。257例（49.0%）患儿明确疾病分型，其中Ⅰ型234例（91.1%），Ⅱ型23例（9.1%），另外267例（51.0%）分类不明。296例（56.5%）患儿的临床症状被详细描述，其中262例（88.5%）出现不同部位皮肤水肿，176例（59.5%）出现腹痛，61例（20.6%）出现咽喉上呼吸道水肿症状。496例（94.7%）患儿的治疗情况被提及，其中154例（31.4%）采用C1酯酶抑制物，136例（27.4%）采用氨甲环酸，37例（7.5%）采用雄激素作为长期预防及发作期药物治疗措施。
讨论
HAE的发病率在1∶10 000~1∶150 000 ［ 1 ］ ，尚缺乏中国HAE流行病学的调查数据。中国在1980年报道了第1例HAE患者 ［ 16 ］ ，截至2019年国内HAE患者登记平台（北京协和医学院）有400例来自120个家庭的确诊HAE病例，其中Ⅰ型占98% ［ 17 ］ 。本组2例先证者其中1例为Ⅰ型，1例为Ⅱ型。HAE的初次发病时间多在儿童时期，平均诊断年龄多在生命的第2个10年，诊断延误时间在7.75~17年（中国平均延误12.64年） ［ 17 ］ 。儿童HAE是近10年来才引起各国关注，共检索到来自10个国家522例儿童HAE病例，本组为中国儿童HAE报道。这并不说明中国儿童HAE发病率更低，本组患儿曲折的就诊经历提醒国内儿科医师对于该病缺乏充分认识。在关于儿童HAE报道中，首次症状出现的平均年龄多在第1个10年，而诊断年龄和延误时间在不同报道中差别比较大。来自美国2008年发起的一项回顾性调查，分析了581例儿童时期就起病的成年患者，平均诊断年龄19岁，延误时间为8年 ［ 2 ］ ，在另外2篇来自美国的文献中，有家族史的儿童其平均诊断年龄小于发病年龄，即根据家族史，包括脐带血在内的辅助检查，可在症状出现前就诊断HAE ［ 3 , 4 ］ 。但并不是所有有家族史的患者都能更早获得诊断，本报道中的2个家系都有明确家族史，而其中1个家系还有2例猝死患者，但家系成员即便在出现症状后数十年都没获得正确诊断。来自伊朗的报道也不支持阳性家族史对于缩短诊断时间的积极意义，阳性家族史患者平均诊断延误时间为5.85年，而阴性家族史患者平均诊断延误时间为3.27年 ［ 5 ］ ，同样的情况也出现在欧洲8国的研究中 ［ 18 ］ 。虽然样本数量有限，但也提示即便有阳性家族史，医务人员对于HAE的认识和警惕性不足，正确的诊断仍会被延误。
和成人患者类似，儿童HAE也以Ⅰ型多见，皮肤肿胀、消化道症状和上呼吸道症状是其常见表现，但皮疹则比较少。即便在同一家族，不同成员之间的发作特征也存在差异。本组家庭成员虽都存在皮肤肿胀，但部位、发作时间及频率不尽相同，而且有因喉头水肿窒息死亡患者，也有以反复消化道症状为主要表现患者。而2个家系中，第Ⅲ代患者发病最早，发作频率也最高。北京协和医院支玉香教授团队总结中国HAE初次出现症状平均年龄为21.25岁，多数患者在>20岁（42%）或>30岁（32%）首次发作 ［ 17 ］ ，这一数据与本组家系中第Ⅰ和Ⅱ代患者的特征类似，但本组资料中第Ⅲ代患者发病年龄较父辈、祖辈明显提前。其他国家的儿童HAE首次发作时间也基本小于10岁，低于成人病例的平均发病时间，这些儿童报道都来自近十年，尚不清楚是近年来HAE的发作有提前趋势还是样本数据小导致的偏移。不过HAE的发作与压力、焦虑等因素有重要关联，家系2中的第Ⅲ代先证者自述皮肤肿胀发作与考试有关。本组资料中第Ⅰ、Ⅱ代患者的症状多在壮年时期出现，在中年以后发作减少，推测与壮年时期精神、生活压力较大有关，应关注社会意识形态变化对于青少年学习压力、紧张焦虑产生影响，从而导致HAE发病时间提前的可能性。
本组资料中2个家系都是SERPING1基因变异。SERPING1是C1-INH的编码基因，也是最为常见的HAE致病基因。先证者1家系是8号外显子的错义变异，发生在这一区域的错义变异能正常分泌C1-INH，但影响其与蛋白酶形成正常复合物，从而导致Ⅱ型HAE。而先证者2家系是位于5号外显子的无义变异，这种类型的变异会导致Ⅰ型HAE。尽管Ⅰ型和Ⅱ型患者C1-INH的浓度不同，但C1-INH功能降低，在发作期间C4下降是其共同的病理生理特征，本组中2例先证者C4均有降低，即便在发作间期，先证者1的C4水平也有降低。世界过敏组织（Word Allerge Organization，WAO）和欧洲过敏和免疫学会（European Academy of Allergy and Clinical Immunology，EAACI）推荐对于可疑HAE的患者进行CI-INH浓度及功能、C4水平的检测 ［ 19 ］ ，发作期C4降低对于诊断HAE的灵敏度和特异度分别为95.6%和93.8% ［ 20 ］ 。对于诊断明确的患者，WAO和EAAC建议进行急性发作期的按需治疗和长期的预防性治疗 ［ 19 ］ ，虽然在1980年国内就报道了第1例HAE患者，但在过去的20年里，国内的治疗手段非常有限，主要是冻干新鲜血浆和达那唑 ［ 21 ］ 。本组中先证者1在拉那利尤暂时不可及的情况下，使用了新鲜冰冻血浆缓解腹痛症状，但效果并不稳定，在使用拉那利尤单抗后基本实现零发作。国内还没有C1-INH上市，但艾替班特和拉那利尤已在国内获批HAE的急性发作和长期预防适应证。虽然在国内近年来药物可及性已有极大改善，药物价格也有明显下降，但由于缺乏对疾病严重性的认知、病耻感明显、经济压力等因素，本组12例患者仅1例接受拉那利尤长期预防并备用艾替班特，1例发作期使用艾替班特，其余患者均未采用HAE药物治疗。在HAE的诊治过程中，对于患者正确认识疾病的患教宣传还需要有更多的努力和探讨。
本组资料在国内先描述以儿童作为先证者的HAE家系，虽HAE患者多具有明确家族史，且临床表现极具特征，但目前儿童医师对于该病认识仍不足。当患者出现反复发作的皮肤肿胀、胃肠道发作或喉水肿时，应注意鉴别HAE。C4水平、C1-INH浓度及功能检测在HAE患者的诊断中具有重要意义，确诊HAE患者应当进行HAE的长期预防，并在发作时进行紧急救治。
参考文献（略）
