摘要
目的分析抗神经束蛋白155（NF155）抗体阳性的自身免疫性郎飞结旁病患儿的临床特点。
方法病例系列研究。收集2020年1月至2023年12月在复旦大学附属儿科医院就诊的6例经细胞免疫荧光法明确诊断为抗NF155抗体阳性的自身免疫性郎飞结旁病的患儿病例资料，回顾性分析其临床表现、实验室检查结果、电生理特点和治疗效果。
结果6例患儿中男4例、女2例，起病年龄为3岁8月龄至12岁。6例患儿均有肢体无力（远端重于近端、下肢重于上肢），5例有肢体麻木或疼痛等感觉异常，4例伴有震颤、共济失调，3例伴有颅神经受损。4例患儿脑脊液检查存在蛋白细胞分离现象。1例合并有中枢神经系统脱髓鞘病变，头颅磁共振成像表现为双侧额顶叶、基底节、丘脑、右内囊后肢多发异常信号。4例患儿神经电生理示运动及感觉神经损伤，2例仅运动神经损伤，3例脱髓鞘伴轴索病变，3例为单纯轴索病变。6例患儿中5例使用静脉注射免疫球蛋白和激素治疗，2例患儿因疗效不佳进行血浆置换，后续同时加用利妥昔单抗，1例患儿使用利妥昔单抗治疗后症状改善不明显改用奥法妥木单抗。6例患儿治疗4~15个月，2例基本无临床症状，1例症状有改善，2例症状改善不明显，1例未使用免疫治疗者症状无明显改变。
结论儿童抗NF155抗体阳性的自身免疫性郎飞结旁病临床表现轻重不一，但有一定的特异性，主要以肢体无力、麻木及疼痛等为主要表现，常伴有震颤和共济失调，部分患儿可合并有中枢脱髓鞘病变，脑脊液蛋白和神经电生理是重要的辅助检查手段，激素治疗效果不佳者尽早使用血浆置换及利妥昔单抗治疗。
朗飞结是有髓神经纤维的重要结构，一般将郎飞结划分为结区、结旁区、近结旁区和结间区 ［ 1 ］ 。神经束蛋白155（neurofascin 155，NF155）是位于郎飞结旁区的细胞黏附分子，是维持髓鞘结构稳定性及完成跳跃式神经传导的结构基础 ［ 2 , 3 ］ 。近年来发现抗NF155抗体与慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP）的发病相关，抗NF155抗体阳性CIDP样表型患者占总CIDP的4%~18% ［ 4 ］ 。但抗NF155抗体阳性的CIDP存在较独特的致病机制及临床表现，这些患者发病年龄较早，表现为亚急性或慢性进展，以远端肢体无力起病为主，多伴共济失调及震颤，因此有研究提出了自身免疫性郎飞结病和结旁病这一概念，从而区别于传统的CIDP ［ 5 ］ 。虽然大部分抗NF155抗体阳性的自身免疫性郎飞结旁病患者为CIDP样表型，但有少部分患者可同时出现中枢神经系统和周围神经系统受累的症状，表现为中枢和周围神经系统联合脱髓鞘疾病（combined central and peripheral demyelination，CCPD） ［ 1 ］ 。抗NF155抗体阳性的自身免疫性郎飞结旁病的儿童患者报道少见，临床对该病认识不足，现总结6例抗NF155抗体阳性的自身免疫性郎飞结旁病患儿的临床表现、实验室和电生理检查结果及治疗效果随访资料，以提高儿童神经科医生对该病的认识，争取早期诊断与治疗、及时阻止疾病进展。
一、对象
病例系列研究。收集2020年1月至2023年12月在复旦大学附属儿科医院就诊的6例经细胞免疫荧光法明确诊断为抗NF155抗体阳性的自身免疫性郎飞结旁病的患儿的病例资料。本研究已获得复旦大学附属儿科医院临床研究伦理委员会批准，批准文号：复儿伦审（2023）324号，患儿家长或监护人均知情同意。
二、方法
1.病例资料采集：通过医院电子病历系统收集患儿临床资料信息，包括一般情况、临床症状及体征、实验室检查、影像学检查和电生理检查结果，并总结通过门诊及电话随访得到的治疗效果资料。
2.诊断：CIDP诊断依据2022年中国CIDP诊治专家共识的诊断标准 ［ 6 ］ 。CCPD的中枢受累必须满足存在颅内、脊髓或视神经磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）T2高信号或视觉诱发电位异常等中枢神经受损表现；CCPD的周围神经受累必须满足正中神经、尺神经或胫神经等存在神经传导延迟、传导阻滞、F波异常等周围神经系统脱髓鞘证据 ［ 7 ］ 。同时，排除遗传性周围神经病、风湿结缔组织病、线粒体病、内分泌及代谢性疾病（糖尿病、维生素缺乏及淀粉样变性）、特殊病原感染（梅毒、人类免疫缺陷病毒及螺旋体等）、肿瘤、中毒及外伤等。
3.抗NF155抗体检测：患儿血液和（或）脑脊液样本送至上海新培晶检验所或上海金域医学检验所，采用基于细胞的间接免疫荧光法检测抗NF155抗体。
4.临床症状及预后评估：采用改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）进行运动功能及预后评估，≤1分为预后良好，>1~3分为预后一般，>3分为预后不良。
三、统计学处理
数据采用GraphPad Prism 10.2.3软件进行分析，计数资料用例表示，非正态分布计量资料用 M（ Q 1， Q 3）表示。
一、一般情况
6例患儿中男4例、女2例，起病年龄为10岁（5岁5月龄，12岁），范围为3岁8月龄至12岁。4例患儿出生史无特殊，出生时有黄疸和脐带绕颈病史各1例（例1和3）。患儿发病前生长发育均正常，均否认类似家族史。除例5发病前有发热外，其余5例均无诱因发病。3例患儿（例1、3和4）表现为慢性起病，2例（例2、6）为亚急性起病，1例（例5）为急性起病。例5诊断为CCPD，其余5例患儿均为CIDP样表型。
二、临床表现
2例（例1、6）患儿以双下肢无力为首发表现，后出现感觉症状；2例（例2、3）同时出现双下肢无力及感觉异常的首发表现；例4以双下肢感觉异常（肢体麻木）为首发表现，后出现双下肢乏力；例5以双下肢无力及嗜睡为首发表现。症状最高峰时，6例患儿均有肢体无力，特点为远端重于近端，其中肌无力仅累及下肢有4例，2例（例3、6）同时累及上下肢，但下肢症状重于上肢。除例5外，5例患儿存在肢体麻木或疼痛等感觉异常。4例患儿（例2、3、5和6）存在震颤及共济失调。3例患儿伴有颅神经受损，其中例2为眼睑下垂、例3为眼睑闭合不全及面部皮肤麻木、例6为饮水时口角漏水。3例患儿（例1、5和6）存在自主神经神经功能障碍，2例（例2、3）有血尿、例3同时出现耳鸣及入睡困难、例5同时伴有中枢神经系统受累表现为嗜睡。6例患儿症状高峰时的中位mRS评分分别为2、4、4、1、4、4分。6例患儿双侧膝反射均无法引出，其中伴有中枢神经系统受累的患儿（例5）在病程1个月时膝反射可引出且亢进，同时伴有双侧踝阵挛及巴氏征阳性。2例（例3、4）患儿双手大鱼际肌萎缩，例4存在深感觉及复合感觉障碍。
三、实验室检查
6例患儿血清抗NF155抗体均呈阳性，1例（例6）抗体滴度为1∶1 000，3例（例1、2和3）抗体滴度为1∶100，2例（例4、5）抗体滴度为1∶10。2例患儿（例1、6）脑脊液抗NF155抗体呈阳性，滴度为1∶32和1∶10。6例患儿均行腰椎穿刺脑脊液检查，出现蛋白细胞分离的患儿有4例（例1~3、6），脑脊液蛋白升高，分别为554、3 278、2 234、1 759 mg/L，其余脑脊液常规、生化均于正常值范围。4例患儿合并其他抗体阳性，其中例1合并血清抗硫酸脑苷脂抗体及抗GM1抗体IgM阳性，例2合并血清抗GD3抗体IgM阳性，例5合并血清抗硫酸脑苷脂抗体IgM阳性，例6合并脑脊液及血清抗硫酸脑苷脂抗体IgG阳性。4例患儿抗核抗体、可溶性抗体谱检测均为阴性，例1抗Sm抗体及抗Scl-70抗体均为1∶10，例3抗核抗体为1∶40。3例患儿（例1~3）完成全外显子基因检测，均未发现与遗传性周围神经病相关的致病性变异。
四、影像学检查
6例患儿均行头颅+脊髓MRI增强检查，其中例5患儿病初头颅MRI增强无明显异常，但病程1个月时复查见双侧额顶叶、基底节、丘脑、右内囊后肢多发异常信号，提示中枢神经系统脱髓鞘改变，病程3个月时复查影像学无明显改善，而在病程9个月时复查影像学头颅异常信号基本消退。其余5例患儿头颅MRI增强无明显脱髓鞘改变。4例患儿（例1、2、3和6）脊髓MRI增强提示局部脊膜强化显著。
五、电生理检查
6例患儿均行神经电生理监测，呈多发性周围神经损伤，4例患儿（例1、2、4和6）存在运动及感觉神经损伤，2例（例3和5）仅存在运动神经损伤。6例患儿均存在轴索病变，其中3例（例1、4和5）为单纯轴索病变，另3例（例2、3和6）提示脱髓鞘伴轴索病变。
伴有中枢神经系统受累的例5病初脑电图示双侧后头部基本电活动明显变慢，为弥漫性2~3 Hzδ波和少许4~5 Hzθ波。听觉诱发电位提示双耳潜伏期延长（感音性），双耳听力下降。视觉诱发电位（visual evoked potential，VEP）提示双眼图形-VEP波形可引出，潜伏期延长，右眼振幅降低，左眼振幅基本正常。
六、治疗及随访
6例患儿末次随访时治疗4~15个月，mRS评分分别为0、3、2、1、0、2分。例4运动症状较轻，家属不愿予免疫治疗，仅使用维生素营养神经治疗，临床症状无明显改变，随访时预后良好。5例患儿使用静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）联合糖皮质激素治疗，其中2例（例2、6）使用激素冲击治疗后序贯口服激素，3例（例1、3和5）仅口服激素。2例（例1、5）临床症状明显改善，预后良好，无明显运动、感觉症状，但例5患儿临床症状改善的同时头颅影像学病灶改善有滞后。1例患儿（例6）临床症状有改善，随访时无感觉症状，能独走，但不能跑跳，预后一般。2例患儿（例2、3）因治疗效果不佳，病情有反复，分别于病程11及7个月进行血浆置换治疗，治疗后血清抗NF155抗体滴度均下降至1∶32，后续均予利妥昔单抗治疗，其中例2症状略微改善，而例3症状改善不明显改为奥法妥木单抗治疗，2例患儿仍有双下肢无力及麻木，可以独自行走或扶走，无法跑跳。
抗NF155抗体阳性的自身免疫性郎飞结旁病是近年来被逐渐认识的一种特殊类型的周围神经病。2012年，Ng等 ［ 8 ］ 首次在CIDP患者血清中发现了抗NF155抗体且该抗体以IgG4亚型为主。相较于经典的CIDP患者，成人报道的抗NF155抗体阳性的患者中青壮年多见，表现为亚急性或慢性进展，以远端肢体无力起病为主，多伴共济失调及震颤，部分患者可合并中枢神经系统脱髓鞘病变 ［ 9 , 10 ］ 。后续Koike等 ［ 11 ］ 发现抗NF155抗体阳性的自身免疫性郞飞结旁病患者的腓肠肌神经活检中并未见炎性细胞浸润、巨噬细胞诱导的脱髓鞘及“洋葱球”结构等CIDP的典型病理改变，仅表现为神经周围和神经内膜水肿，同时可见郎飞结增宽、横带消失、髓袢与轴索间隙增大。此外，该组疾病通常对IVIG治疗反应较差，糖皮质激素和利妥昔单抗治疗有效，因此有学者建议将自身免疫性郎飞结旁病单独分类，不属于经典的CIDP ［ 12 ］ 。目前关于抗NF155抗体阳性的自身免疫性郎飞结旁病的儿童病例报道少见、对其认识不足，需更多的临床报道总结。研究表明，抗NF155抗体阳性的自身免疫性郎飞结旁病患者的平均起病年龄在25~45岁，最小4岁，最大70岁，年龄低于经典的CIDP ［ 4 ， 9 ， 13 ］ 。由于本研究纳入的是儿童，中位起病年龄为10岁，相比其他队列有着更低的起病年龄。大部分的抗NF155抗体阳性患者为慢性或亚急性起病，但对于CCPD患者来说，更常见的起病方式为急性或亚急性起病，与本研究相类似 ［ 1 ， 14 ］ 。抗NF155抗体阳性的自身免疫性郎飞结旁病患者临床表现主要为双下肢远端无力、麻木，可逐渐向双上肢发展，同时还可伴有肢体神经性疼痛、姿势性或意向性震颤、感觉性或小脑共济失调、深感觉障碍和颅神经麻痹，其中震颤、共济失调的发生率明显高于抗体阴性患者 ［ 4 ， 14 , 15 , 16 ］ 。这些临床特点也可在本组患儿中发现，临床表现与成人大致相同。抗NF155抗体阳性患者的深感觉障碍或小脑受累均可产生共济失调表现，这也是部分患者步态不稳或站立不稳的程度与肌无力程度并不完全吻合的重要原因 ［ 4 ， 17 ］ ，其中大部分患者表现为感觉性共济失调。本研究2例患儿早期肌力下降不明显，但共济失调所致的步态不稳症状较为突出，从而造成诊断延迟，这2例患儿主要表现出现感觉性共济失调的特点，查体时可发现闭目难立征阳性，提示视觉可以代偿。因此对于早期肌力下降不明显，但出现感觉性共济失调的患儿，应考虑到该病可能，避免诊断的延误。抗NF155抗体阳性患者颅神经的受累主要累及面神经、三叉神经，如表现为眼睑闭合不全、面部感觉障碍及角膜反射减弱等 ［ 18 ］ 。抗NF155抗体阳性的自身免疫性郎飞结旁病患儿的临床表现有一定的特异性，对于有上述临床表现的患儿需考虑到该病可能，及时行抗体检测，避免诊断与治疗的延误。由于儿童病史询问及查体的困难，难以总结出特征性的临床特点，同时病情进展较慢，容易导致误诊及延迟诊断。此外，对于经典的CIDP患者，诊断需满足自发病至症状达到高峰的时间至少8周以上，但目前倾向于将抗NF155抗体阳性的自身免疫性郎飞结旁病从CIDP中分离出来，作为独立的一组疾病，因此对于临床表现典型的患儿，诊断是否仍需要满足病程8周以上、早期抗NF155抗体的检出是否可以提早诊断可能需要进一步的研究。NF155除了在周围神经系统表达之外，还在中枢神经系统的少突胶质细胞中表达，因此部分抗NF155抗体阳性患者可表现为CCPD ［ 1 ］ 。Kawamura等 ［ 19 ］ 首次在CCPD病例中发现了抗NF155抗体，此后多项研究均在CCPD病例中检测到抗NF155抗体 ［ 20 , 21 ］ 。本研究中伴有中枢神经系统受累的患儿，其以双下肢无力和嗜睡为主要表现，肌电图结果提示多发周围神经损伤，后续头颅MRI发现多发异常信号，同时脱髓鞘及副肿瘤抗体检测均为阴性，符合抗NF155抗体阳性的CCPD诊断。此外，有研究表明16.6%的CCPD患者有视力受损症状，而33.3%患者的VEP检查异常，提示部分患者存在亚临床视神经损伤 ［ 21 ］ 。因此，建议CCPD的患者尽可能进行VEP检查。抗NF155抗体阳性的自身免疫性郎飞结旁病大部分患者可出现蛋白细胞分离现象，既往研究表明，抗NF155抗体阳性的自身免疫性郎飞结旁病组的脑脊液蛋白水平显著高于抗NF155抗体阴性CIDP组，甚至可达5 000 mg/L以上，提示病变累及神经根和（或）炎症反应较重，造成血脑脊液屏障通透性增加 ［ 15 ， 22 ］ 。本组4例患儿出现脑脊液蛋白细胞分离现象，其中3例患儿的蛋白水平高于1 500 mg/L，最高可达3 278 mg/L。抗NF155抗体阳性的自身免疫性郎飞结旁病中重叠抗体检出的情况及概率的相关研究罕见，本研究中3例患儿同时检测到抗硫酸脑苷脂抗体，提示存在抗体重叠。对于抗硫酸脑苷脂抗体，既往研究认为周围神经病变患者中发现该抗体并不具有特异性，可能仅提示周围神经的损伤，但同时也有研究认为该抗体的检出与NF155的损伤有关 ［ 23 ］ 。因此，未来需要更多的样本总结重叠抗体的情况并探讨抗硫酸脑苷脂抗体在抗NF155抗体阳性结旁病中的意义。目前有关于抗NF155抗体阳性的自身免疫性郎飞结旁病患者电生理特点的报道较少。国内研究发现，抗NF155阳性的自身免疫性郎飞结旁病患者的运动和感觉神经均可受累，下肢运动传导受损重于上肢，多为髓鞘伴轴索损伤 ［ 17 ， 24 ］ 。本研究中大部分患儿累及运动和感觉神经，下肢运动传导受损重于上肢，与上述研究特点基本一致，但仅有一半患儿为髓鞘伴轴索损伤，相较于成人，儿童是否具有特征性的电生理特点则需要更大的样本研究。刘炳佑等 ［ 25 ］ 研究发现，抗NF155抗体阳性患者的臂丛神经MRI表现为双侧对称的弥漫性增粗，提示臂丛神经MRI对于诊断抗NF155抗体阳性的自身免疫性郎飞结旁病有重要意义。本研究未进行双侧臂丛神经MRI检查，值得未来进一步研究。4例患儿脊髓MRI检查发现存在不同程度的脊膜强化，推测该改变可能是NF155抗体阳性的自身免疫性郎飞结旁病患者的非特异性脊髓影像学改变。2022年CIDP诊治中国专家共识中指出糖皮质激素、IVIG和血浆置换均为CIDP的一线治疗用药 ［ 6 ］ ，但IVIG的主要作用机制是抑制补体途径，而NF155主要以IgG4亚型为主，该亚型抗体不能激活经典的补体途径，对Fc受体亲和力低，因此多项研究均表明对于抗NF155抗体阳性的CIDP患者，IVIG的治疗有效率低，甚至可低至20%，远低于抗体阴性的CIDP患者 ［ 1 ， 14 ］ 。而糖皮质激素与血浆置换对于治疗抗NF155抗体阳性的自身免疫性郎飞结旁病的平均有效率均高于IVIG治疗，分别为51%和75% ［ 10 ， 26 ］ ，因此，更推荐糖皮质激素与血浆置换进行一线治疗。本组除外1例未经免疫治疗的患儿，其余5例患儿入院时首先使用了IVIG进行治疗，后续均加用糖皮质激素治疗，2例患儿因治疗效果不佳进行血浆置换。利妥昔单抗被证实对于治疗抗NF155抗体阳性的自身免疫性郎飞结旁病患者效果最佳，尤其是对于其他治疗效果不佳的患者，其有效率可达75%~85% ［ 14 , 15 ］ 。有研究表明，利妥昔单抗对早期患者疗效较好，而对病程较长的患者无效 ［ 27 ］ 。本组2例患儿使用利妥昔单抗治疗，但症状均改善不明显，考虑与治疗时病程均超过半年有关。因此，对于明确诊断抗NF155抗体阳性的患者来说，在一线治疗无效的情况下，需尽早使用利妥昔单抗治疗。对于CCPD患者，研究表明静脉糖皮质激素、口服糖皮质激素、IVIG和血浆置换的有效率分别为83.3%、75.0%、66.7%和87.5% ［ 7 ］ 。但是，针对抗NF155抗体阳性的CCPD患者IVIG治疗的有效性以及是否需要早期使用利妥昔单抗尚需大样本研究评估。本研究CCPD患儿使用IVIG及口服泼尼松后症状明显好转，影像学异常信号于病程9个月时基本消退，其预后还需长期随访。综上所述，抗NF155抗体阳性的自身免疫性郎飞结旁病儿童患者少见，临床上以肢体远端无力、麻木起病为主，可伴有共济失调、震颤和颅神经麻痹，部分患儿可表现为CCPD，糖皮质激素与血浆置换为该病的一线治疗方案，对于治疗反应不佳的患儿应及早进行利妥昔单抗治疗。
