【肾脏疾病研究】儿童急性肾损伤预防措施有效性评价的Meta分析
学术
健康
2024-09-13 18:04
北京
本文刊于：中华儿科杂志, 2024, 62(9): 832-840
DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20240627-00443
作者：胡俊龙 李会文 周月影 许婧 李晓忠 李艳红
单位：苏州大学附属儿童医院肾脏免疫科
通信作者：李艳红，Email：lyh072006@hotmail.com
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封面图：《山洪倾泻》 作者：龚书瑶 女，9岁 江苏省南通市第三附属小学
摘要
目的综合评估儿童急性肾损伤（AKI）的预防措施，找寻有效预防方案。
方法计算机检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献服务系统、PubMed、Embase、Cochrane Library数据库和相关文章参考文献列表，搜集预防儿童AKI的随机对照试验，时间限定为建库至2023年12月。按照纳入和排除标准筛选文献，对最终纳入文献进行数据提取和质量评价并进行传统和网状Meta分析和试验序贯分析（TSA）。
结果共纳入21项研究，包含3 483例患儿。传统Meta分析和网状Meta分析显示，右美托咪定可以有效预防心脏术后或心脏造影术后患儿的AKI（ OR=0.26、0.27，95% CI 0.11~0.64、0.13~0.58），远端缺血预处理（RIPC）可以有效预防心脏术后患儿的AKI（ OR=0.43、0.44，95% CI 0.24~0.79、0.23~0.83）。传统Meta分析和针对脓毒症或脓毒性休克患儿的网状Meta分析显示，平衡盐溶液可以有效预防儿童AKI（ OR=0.58、0.52，95% CI 0.42~0.79、0.37~0.73）。TSA显示右美托咪定（348例）和RIPC（666例）的总样本量均达到所需信息量（320、534例），平衡盐溶液的 Z值曲线（累积 Z=3.38）穿越TSA监测边界（ Z=3.29）。
结论右美托咪定可以降低心脏术后或心脏造影术后患儿群体AKI的发生风险，RIPC可以降低心脏术后患儿群体AKI的发生风险，平衡盐溶液可以降低脓毒症或脓毒性休克患儿群体AKI的发生风险。
急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是以肾功能在短时间内急剧下降为特征的临床异质性综合征，与住院患儿的不良预后密切相关 ［ 1 ］ 。AKI的治疗措施多以对症支持治疗为主，尚无针对AKI病因和病理生理学机制的特异治疗 ［ 1 ］ ，因此对存在危险因素的患儿采取预防措施尤为重要。网状Meta分析可以综合直接和间接比较结果，全面评估各干预措施对结局的影响 ［ 2 ］ 。既往有少量研究通过网状Meta分析评估心脏术后儿童AKI预防措施的有效性 ［ 3 , 4 ］ ，然而尚无研究对各类存在AKI危险因素的患儿进行综合分析，以评估各预防措施的有效性。本研究拟通过传统和网状Meta分析联合试验序贯分析（trial sequential analysis，TSA），综合评估各预防措施，找寻预防儿童AKI的有效方案，为临床实践提供理论参考依据。
检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献服务系统、PubMed、Embase和Cochrane Library数据库，时间限定为建库至2023年12月。采用主题词与自由词结合方式，中文检索词包括“儿科”“儿童”“急性肾损伤”，英文检索词包括“pediatric”“child”“acute kidney injury”。PubMed数据库限定文章类型为“clinical study”“clinical trial”“controlled clinical trial”“randomized controlled trial”。此外，检索既往儿童AKI相关网状Meta分析的参考文献列表 ［ 3 , 4 ］ 。1.纳入标准：同时符合以下条件。（1）研究对象年龄为1月龄至18岁；（2）干预措施为所有可以预防儿童AKI的药物或非药物干预措施，包括干预措施之间以及干预措施与对照措施之间的有效性比较；（3）研究的主要结局或次要结局包括AKI发生率；（4）研究设计类型为随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），已在正式刊物发表并被数据库收录。2.排除标准：（1）研究对象包括新生儿或早产儿；（2）干预措施和对照措施的AKI发生率均为0的文献；（3）无法获取全文和重复发表的文献；（4）无法获取明确结局指标等研究所需数据的文献；（5）与研究主题无关的文献；（6）病例报道、综述、系统评价、专家述评和会议摘要；（7）回顾性研究文献；（8）基础研究文献；（9）发表于非SCI收录期刊或为中科院预警期刊（现在或曾经）的英文文献，发表于非中国科技论文与引文数据库（科技核心）、中国科学引文数据库（CSCD）或北京大学中文核心期刊要目总览（北大核心）收录期刊的中文文献；（10）文献中干预措施无法与其他文献的干预措施形成网络。由2名研究者根据纳入和排除标准独立进行文献筛选和数据提取，完成后交叉核对；若出现分歧，则与第3名研究者协商、探讨，共同决定最终结果。提取的数据内容包括第一作者姓名、发表年份、国家、研究人群、年龄、体重、性别、干预措施、干预人数、AKI发生率、AKI诊断标准和AKI发生时间窗等。采用Cochrane偏倚风险评估工具对文献的偏倚风险进行评估。Cochrane偏倚风险评估工具的评估内容如下：选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、失访偏倚、发表偏倚和其他偏倚。通过Review Manager 5.3绘制评估结果，其中绿色代表低风险，红色代表高风险，黄色代表风险未知。1.传统Meta分析：通过传统Meta分析对包含至少两项RCT的干预措施与对照措施进行分析。应用不一致性指数（inconsistency index， I 2）评价纳入文献的异质性。 I 2≥50.0%时，表示纳入各研究存在较大异质性，采用随机效应模型进行分析； I 2<50.0%时，表示纳入各研究同质性较好，采用固定效应模型进行分析，计算 OR值和95% CI。2.网状Meta分析：通过网状Meta分析评估不同干预措施的有效性，步骤包括（1）网状证据图：对于多个干预措施通过不同的比较路径相互连接形成的闭合循环（即闭合环路），通过全局和局部一致性检验评估干预措施间直接比较和间接比较结果的一致性。（2）对各干预措施行网状Meta合并，比较各干预措施间的有效性，计算 OR值和95% CI，以森林图和热图展示各干预措施间的比较结果。（3）计算累计排序曲线下面积（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）值，以评价各干预措施的有效性优劣 ［ 5 ］ 。SUCRA值越高，干预的有效性可能越好。3.TSA：通过TSA 0.9.5.10进行TSA分析，评估Meta分析结果的证据可靠性，设定Ⅰ类错误概率为5.0%，统计效能为80.0%（即Ⅱ类错误概率为20.0%），干预组和对照组的发生率设置为所纳入该干预措施相关文献的总体AKI发生率。若研究总样本量达到所需信息量（required information size，RIS）或 Z值曲线穿越TSA监测边界或无效边界，证明Meta分析结果可靠，无须进一步研究；若研究总样本量未达RIS且 Z值曲线未跨越任何边界，则Meta分析结果的证据质量不足，尚需进一步研究。4.统计分析软件和效应：通过STATA 17.0进行传统Meta分析和网状Meta分析，以双侧 P<0.05为差异有统计学意义。初检获得相关文献9 878篇，经去除重复、阅读标题和摘要以及阅读全文后，最终纳入21篇文献。文献筛选流程见 图1 ，文献基本特征见 表1 ，质量评价结果见 图2 。![]()
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右美托咪定（ OR=0.26，95% CI 0.11~0.64）、RIPC（ OR=0.43，95% CI 0.24~0.79）和平衡盐溶液（ OR=0.58，95% CI 0.42~0.79）可以有效预防儿童AKI的发生，6% HES（生理盐水配制）（ OR=1.67，95% CI 1.01~2.79）反而会增加儿童AKI的发生率，而地塞米松（ OR=0.29，95% CI 0.03~2.71）的干预效果则未达统计学意义。1.网状证据图：21篇文献共包含3 483例患儿，其中心脏术后2 143例（61.5%）、心脏造影术后60例（1.7%）、入住儿童重症监护病房（pediatric intensive care unit，PICU）338例（9.7%）、脓毒症168例（4.8%）、脓毒性休克708例（20.3%）以及糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）66例（1.9%），干预措施包括RIPC、地塞米松、左西孟旦、米力农、右美托咪定、氨茶碱、对乙酰氨基酚、平衡盐溶液、5%白蛋白、6% HES（生理盐水配制）和6% HES（平衡盐溶液配制），各干预措施间的网状证据图见 图3 。全局一致性检验（ χ 2 =0.12， P=0.725）和局部一致性检验（不一致因子=0.33，95% CI 0~1.91， P=0.682）表明，闭合环路中直接比较和间接比较结果一致。![]()
2.网状Meta分析比较结果：右美托咪定（ OR=0.27，95% CI 0.13~0.58）可以有效预防心脏术后或心脏造影术后患儿AKI的发生，RIPC（ OR=0.44，95% CI 0.23~0.83）可以有效预防心脏术后患儿AKI的发生。各干预措施与对照措施间的比较和各干预措施间的两两比较结果见 表2 。![]()
3. 网状Meta分析有效性排序结果：各干预措施SUCRA值排序依次为右美托咪定（88.0%）>RIPC（74.1%）>地塞米松（70.1%）>米力农（63.9%）>左西孟旦（61.3%）>平衡盐溶液（52.3%）>对乙酰氨基酚（40.8%）>氨茶碱（39.7%）>对照措施（37.8%）>5%白蛋白（36.3%）>6% HES（平衡盐溶液配制）（18.8%）>6% HES（生理盐水配制）（17.1%），右美托咪定和RIPC最有可能预防儿童AKI的发生，5%白蛋白和6% HES则可能增加儿童AKI的发生率。4.心脏术后患儿群体AKI预防措施的有效性分析：纳入文献15篇，干预措施包括RIPC、地塞米松、左西孟旦、米力农、右美托咪定、氨茶碱、对乙酰氨基酚、6% HES（生理盐水配制）和6% HES（平衡盐溶液配制）。只有右美托咪定（ OR=0.29，95% CI 0.11~0.74）和RIPC（ OR=0.44，95% CI 0.21~0.95）可以有效预防心脏术后患儿AKI的发生。5.脓毒症或脓毒性休克患儿群体AKI预防措施的有效性分析：传统Meta分析结果显示，平衡盐溶液（ OR=0.52，95% CI 0.37~0.73）可以有效预防儿童AKI的发生。网状Meta分析纳入3篇文献，干预措施包括平衡盐溶液、5%白蛋白和6% HES（生理盐水配制）。只有平衡盐溶液（ OR=0.52，95% CI 0.37~0.73）可以有效预防脓毒症或脓毒性休克患儿AKI的发生。右美托咪定的 Z值曲线（累积 Z=2.93）同时穿越传统界值边界（ Z=1.96）和TSA监测边界（ Z=2.54），且研究总样本量（348例）达到RIS（320例），心脏术后或心脏造影术后患儿AKI发生风险下降了73.9%；RIPC的研究总样本量（666例）达到RIS（534例）后，其 Z值曲线（累积 Z值=2.71）穿越传统界值边界（ Z=1.96），心脏术后患儿AKI发生风险下降了56.7%。尽管平衡盐溶液的研究总样本量（1 162例）未达RIS（2 801例），然而其 Z值曲线（累积 Z=3.38）同时穿越传统界值边界（ Z=1.96）和TSA监测边界（ Z=3.29），儿童AKI发生风险下降了42.3%。地塞米松（累积 Z=1.08，423例）、左西孟旦（累积 Z=0.58，187例）、氨茶碱（累积 Z=0.00，144例）、对乙酰氨基酚（累积 Z=0.00，30例）和5%白蛋白（累积 Z=-0.39，80例）的 Z值曲线均未达传统界值边界（ Z=1.96）。虽然6% HES（生理盐水配制）（累积 Z=-1.98，274例）的 Z值曲线穿越传统界值边界（ Z=-1.96），但未达到TSA监测边界（ Z=-2.90），且总样本量未达RIS（527例）。脓毒症或脓毒性休克患儿应用平衡盐溶液的TSA结果示 Z值曲线（累积 Z=3.78）穿越传统界值边界（ Z=1.96），且研究总样本量（758例）达到RIS（428例），脓毒症或脓毒性休克患儿AKI发生风险下降了47.7%。早期识别并干预存在AKI危险因素的患儿，对其预后的改善具有重要意义。本研究通过网状Meta分析，有效克服传统方法无法对多种干预措施进行相互比较的局限性，系统评估了不同干预措施在具有AKI危险因素患儿群体中的预防效果。右美托咪定是α 2肾上腺素受体激动剂，具有稳定血流动力学和抗炎的作用 ［ 27 ］ ，已被证实能降低心脏术后成人患者AKI的发生率 ［ 28 ］ ，这与本研究结果相似，右美托咪定能降低心脏术后或心脏造影术后患儿AKI的发生率。指南推荐右美托咪定用于重症或手术需用镇静药物成人患者AKI的预防，但在儿童中的应用尚未得到指南支持 ［ 29 ］ ，其在预防不同病因所致儿童AKI的潜力值得进一步探究。RIPC可在远离靶器官的位置诱导急性间歇性缺血，无创地保护肾脏等远端器官免受缺血再灌注损伤 ［ 30 ］ 。本研究结果显示，RIPC能降低心脏术后患儿AKI的发生率。虽然Kang等 ［ 8 ］ 的研究具有较大的样本量，可能对RIPC的分析结果产生较大的驱动作用，但RIPC已在心脏术后成人患者中展现出预防AKI的有效性 ［ 31 ］ ，证实其预防心脏术后AKI的潜力。尚无RIPC预防其他病因所致儿童AKI的报道，这有待进一步研究。平衡盐溶液的电解质组成更接近人体生理环境，其减少高氯血症和减轻炎症反应的能力优于生理盐水 ［ 32 ］ ，这可能是平衡盐溶液预防AKI的潜在机制。平衡盐溶液不仅可以预防成人脓毒症患者AKI的发生 ［ 33 ］ ，还在本研究中展现出预防脓毒症或脓毒性休克患儿AKI的有效性。因此，平衡盐溶液对脓毒症或脓毒性休克患者具有较好的AKI预防效果。既往研究显示，尽管平衡盐溶液能显著降低成人脓毒症患者30 d内主要肾脏不良事件发生率，但未能预防成人重症患者AKI的发生 ［ 34 ］ ，这可能是平衡盐溶液在整体网状Meta分析中未显示出预防效果的潜在因素。此外，本研究纳入的平衡盐溶液种类多样，其中仅乳酸林格液和Plasma-Lyte-A溶液在既往研究显示出预防AKI的效果 ［ 22 ， 35 ］ 。Raman等 ［ 23 ］ 针对PICU患儿应用乳酸盐缓冲液的研究具有较大样本量，可能增加人群和措施的异质性，影响整体预防效果的评估，导致平衡盐溶液未在整体网状Meta分析展现出预防效果。传统和网状Meta分析均显示6% HES可能会增加儿童AKI的发生率，其SUCRA值排序也低于对照措施。此外，6% HES可以导致非心脏术后及脓毒症成人患者发生更为严重的AKI ［ 36 , 37 ］ 。因此，临床医生仍应谨慎对待儿童患者6% HES的应用。在本次分析中，多种干预措施未能展现出预防儿童AKI的有效性，这与既往2项针对心脏术后患儿的网状Meta分析结果类似 ［ 3 , 4 ］ 。各研究人群的异质性、AKI定义时间窗的不一致性以及AKI诊断标准的差异性，均对干预措施的有效性评估产生一定影响。AKI定义时间窗多数波动于术后或随机分组后的24 h至7 d，且不同标准所诊断AKI的发生率各不相同 ［ 38 ］ ，可能使得各研究结果难以有效综合和比较。此外，AKI的异质性可能也会限制各干预措施的临床应用 ［ 39 ］ 。未来研究可在解决上述异质性的基础上，结合聚类分析技术，探索各干预措施对不同临床亚表型患儿的预防效果。本研究尚存其他局限性：（1）儿童AKI预防的相关研究数量较少，尚未能得出多数措施干预效果的明确结论，并且未将各干预措施的干预程度纳入研究，包括不同药物剂量和不同RIPC实施程度，这有待未来更多文献的纳入，进一步探讨不同干预程度对儿童AKI预防效果的影响，并提供更高质量的研究证据。（2）尽管本研究收集并分析了各文献的干预措施和结局，并详细列举了每篇文献的基线特征，但是否存在其他潜在因素影响结局仍不明确。综上所述，相比于对照措施，右美托咪定可以降低心脏术后或心脏造影术后患儿AKI的发生风险，RIPC可以降低心脏术后患儿AKI的发生风险，平衡盐溶液可以降低脓毒症或脓毒性休克患儿AKI的发生风险。然而，6% HES可能与儿童AKI发生风险的增加相关。其余干预措施并未展现出预防儿童AKI的有效性，仍有待进一步研究。![]()
