DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20240703-00456
封面图：《青山绿水是我家》 作者：王叙淳 男，12岁，北京亦庄实验中学
摘要
肾小球疾病是最常见的一类儿童慢性肾脏疾病，糖皮质激素和经典免疫抑制剂一直是免疫介导的儿童肾小球疾病的标准治疗方案。近年来，B淋巴细胞在肾小球疾病中的作用逐渐受到重视，靶向B淋巴细胞的生物制剂作为新的策略，为难治性儿童肾小球疾病的缓解带来了新的希望。本文简要述评其应用现状及展望，以提高对生物制剂治疗儿童肾小球疾病的认识。
一、儿童肾小球疾病及其治疗概述
二、B细胞在肾小球疾病中发挥重要作用
儿童肾小球疾病发病机制复杂，包括遗传因素、免疫失衡及环境因素等。随着发病机制的不断解析，大部分肾小球疾病已被认为是免疫紊乱介导致病，固有免疫、适应性免疫（体液免疫、细胞免疫）、补体系统等免疫应答的关键环节均参与了儿童肾小球疾病的发生发展。其中，B细胞通过产生抗体介导的免疫应答，已在多种原发性、继发性肾脏疾病的发病中被证实。因此，靶向B细胞的治疗策略对于控制肾小球疾病的进展具有重要意义。
1.B细胞的发育分化及其特征性表面分子：B细胞来源于造血干细胞，未成熟B细胞从骨髓迁移到外周淋巴器官进一步分化成熟，成熟B细胞受抗原刺激后最终分化为浆细胞和记忆细胞，发挥免疫功能。B细胞发育分化的每个阶段，均有特征性的表面标志，主要包括B细胞抗原受体、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD24、CD38、CD40等，这些表面分子呈现规律性改变，使B细胞的发育分化过程得到严格调控 ［ 3 , 4 ］ 。其中，CD19是各阶段B细胞特异性标志，贯穿整个B细胞的发育、活化和增殖过程；CD20表达于除浆细胞外的所有不同分化阶段的B细胞；CD21、CD22仅表达于成熟B细胞表面，未成熟B细胞以及浆细胞均不表达；分化为浆细胞时，CD19、CD20、CD21、CD22消失，出现新的浆细胞特有标志，如CD38 ［ 4 ］ 。B细胞激活因子（B cell activating factor，BAFF）和增殖诱导配体（A proliferation-inducing ligand，APRIL）是重要的细胞因子，参与支持B细胞的存活和分化 ［ 5 ］ 。
2.B细胞介导免疫相关性肾脏疾病：自身抗体和循环免疫复合物的产生及沉积是B细胞介导肾脏受损的主要机制。B细胞可通过产生靶向肾脏特异性自身抗原的抗体致病，典型的是特发性膜性肾病和抗肾小球基底膜病。对全身性自身免疫性疾病，B细胞主要通过介导循环免疫复合物沉积、补体途径失调、产生细胞因子造成促炎环境等，导致肾脏受累。常见全身免疫性疾病累及肾脏的主要包括系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、抗中性粒细胞胞质抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关性血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）、过敏性紫癜等。近年来，多个研究团队报道原发性肾病综合征（primary nephrotic syndrome，PNS）患儿血清中可检测到抗肾病蛋白自身抗体，且抗体水平与疾病活动密切相关 ［ 6 ］ ；Ye等 ［ 7 ］ 发现PNS患儿血清中检测到抗膜联蛋白A2的自身抗体，通过Rho-ROCK信号通路，导致足细胞损伤，提示B细胞介导的免疫反应也是儿童PNS的重要致病原因。
三、靶向B细胞的生物制剂种类及作用靶点
2.靶向B细胞活化因子：靶向BAFF的贝利尤单抗，同时靶向BAFF、APRIL的泰它西普、阿塞西普等。
3.蛋白酶体抑制剂：硼替佐米。机制为靶向26 S蛋白酶体，抑制蛋白酶体降解相关蛋白，使得细胞内泛素化蛋白和错误折叠的蛋白积累，导致浆细胞凋亡。
4.其他：靶向B细胞胞内信号通路的布鲁顿络氨酸激酶抑制剂，阻断T、B细胞受体信号通路的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂西罗莫司，靶向浆细胞归巢的趋化因子受体抑制剂等。
四、靶向B细胞的生物制剂在不同儿童肾小球疾病中的应用现状
1. 儿童PNS：多种B细胞耗竭剂用于儿童PNS。（1）利妥昔单抗（rituximab，RTX）是嵌合型抗CD20单克隆抗体，是儿童免疫介导性肾脏疾病应用最广泛的生物制剂。研究显示，相比环磷酰胺、环孢素、他克莫司、吗替麦考酚酸酯，RTX可能是治疗儿童SDNS、FRNS的最佳选择 ［ 8 ］ 。（2）奥法木单抗：全人源化抗CD20单克隆抗体，研究显示奥法木单抗维持SDNS患儿的长期缓解与RTX相比无差异，对多药耐药FSGS患儿也起到缓解尿蛋白的作用 ［ 9 ］ 。（3）奥托珠单抗：全人源化抗CD20单克隆抗体，显示出比RTX更强大的抗体依赖细胞毒性作用，可能成为耐RTX的SDNS、FRNS患儿的治疗选择 ［ 10 ］ 。（4）达雷妥尤单抗：国内首个获批治疗系统性轻链型淀粉样变性的药物，小样本研究显示达雷妥尤单抗可能是RTX治疗后仍出现复发的SDNS患儿的新选择 ［ 11 ］ 。
2. AAV、AAGN：RTX应用于AAV的治疗已得到广泛认可，改善全球肾脏病预后组织2021年的最新指南，确定了RTX治疗AAV的一线地位 ［ 12 ］ ，但RTX治疗儿童AAGN多为小样本病例报道。基于有限的儿童证据，“中国儿童抗中性粒细胞胞质抗体相关性肾炎诊断与治疗临床实践指南（2023版）”，优先推荐RTX用于重症、复发型AAGN患儿的诱导缓解，及初发AAV的维持治疗 ［ 13 ］ 。
五、靶向B细胞的生物制剂在儿童肾小球疾病中的应用展望
参考文献（略）
