【病例报告】伴遗传性RET基因变异的Van Wyk-Grumbach综合征1例

学术   健康   2024-09-06 18:02   北京  
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本文刊于:中华儿科杂志, 2024, 62(8): 790-792

DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20240327-00216

作者:董文科 王俊祺 高广林 詹博文 孙艳艳 罗飞宏 俞建

单位:复旦大学附属儿科医院中医科,上海交通大学附属瑞金医院儿科,复旦大学附属儿科医院内分泌科

通信作者:俞建Email:yuj@shmu.edu.cn

封面图:海天印象   作者:马子喻  女,11岁  上海协和双语学校

摘要


6.4岁女童以甲状腺功能减退、性早熟、肝功能损伤、贫血等多系统异常为主要表现,结合血清学检测和影像学检查,诊断为Van Wyk-Grumbach综合征。经足量左旋甲状腺素替代治疗后,上述症状均明显改善,治疗期间自行药物减量,导致症状反复和线性生长受损。外周血基因检测发现该患儿携带RET基因杂合变异,来源于患儿母亲。伴遗传性RET基因变异的Van Wyk-Grumbach综合征尚未见报道。

患儿 女,6.4岁,因“生长缓慢3年余,伴贫血、乳房发育6个月”就诊,患儿自3岁左右出现身高增长缓慢,具体生长速度不详。6个月前因口唇苍白至外院就诊,诊断“贫血”,行骨髓穿刺,诊断结果不明。外院就诊过程中发现乳房发育,性腺超声检查显示青春发育状态,未予治疗。患儿平素腹胀、便秘(3~7 d 1次),胃纳差,学习成绩不佳。患儿为其母第1胎第1产,足月自然出生,出生体重3.5 kg,否认窒息抢救史。按计划进行疫苗接种。父母非近亲婚配,父亲身高190 cm,母亲身高165 cm,母亲患有甲状腺功能减退症(以下简称甲减),表现为长期便秘,左旋甲状腺素治疗中,否认家族中其他成员有类似病史。


入院体格检查:体温 36.2 ℃,心率 84次/min,呼吸24次/min,血压 90/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。患儿就诊时神清,反应迟钝,皮肤粗糙,面部虚胖,面容淡漠,身高112.3 cm(-1.43 s),体重 22.7 kg,腹部膨隆,双侧乳房发育B2期,阴毛、腋毛未生长。

实验室及影像学检查:患儿血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)增高(505 mU/L),四碘甲状腺素(tetraiodothyroxine,T4)水平降低(34.15 μg/L)、游离四碘甲状腺素(free tetraiodothyroxine,FT4)降低(0 pmol/L),甲状腺过氧化物酶抗体增高(243.30 U/ml),血清黄体生成素(luteinizing hormone,LH)增高(1.72 U/L),雌二醇增高(53.89 pmol/L),泌乳素增高(1124.89 U/L)和铁蛋白增高(208.80 μg/L)。此外,患儿肝功能损伤,表现为丙氨酸转氨酶(142.33 U/L)、天冬氨酸转氨酶(125.14 U/L)增高,游离脂肪酸增高及轻度贫血。左手X线片依据G-P图谱法判读骨龄为5.7岁,落后于实际年龄;盆腔超声检查显示卵巢发育状态(左侧30.1 mm×8.3 mm×15.7 mm,右侧31.2 mm×13.5 mm×24.8 mm),卵泡直径为8.5 mm,子宫尺寸为 26.3 mm×9.9 mm×24.8 mm;甲状腺超声检查显示双侧腺体组织密度不均匀,淋巴结肿大和融合。

治疗及随访:患儿诊断为Van Wyk-Grumbach综合征(Van Wyk-Grumbach syndrome,VWGS),开始左旋甲状腺素替代治疗。治疗方案为第1周起始剂量12.5 μg/d,每日晨起空腹口服,每周增加12.5 μg/d,至第7周87.5 μg/d,第8周晨起空腹不服药物时检测甲状腺功能,后续每2~3个月随访1次,调整药物剂量,3~6个月性发育评估。患儿服药第8周TSH降至正常范围(1.12 mU/L),3个月后肝功能正常,便秘、腹胀、贫血、皮肤粗糙等症状消失,铁蛋白降至正常,头颅磁共振成像检查显示垂体大小正常,信号均匀;出现线性追赶生长。治疗6个月后血清LH(0.56 U/L)、FSH(2.22 U/L)、雌二醇(17.21 pmol/L)、泌乳素(192.17 U/L)水平降至正常范围,随访至28个月(8.7岁),LH基础水平为1.13 U/L,FSH 0.86 U/L。盆腔B超检查显示子宫体积减小(治疗6个月24.7 mm×7.7 mm×14.2 mm;28个月19.5 mm×7.0 mm×11.8 mm),卵巢缩小(治疗6个月左侧探测不清,右侧20 mm×8.9 mm×13.3 mm;治疗28个月左侧 21.3 mm×7.6 mm×12.2 mm,右侧 21.6 mm×8.0 mm×12.5 mm)和最大卵泡直径缩小(治疗6个月2.9 mm,治疗28个月3.8 mm)。随访28个月患儿无第二性征发育,患儿身高自 P 10追赶至 P 50水平,骨龄自5.8岁(实际年龄 6.4岁)增至8岁(实际年龄8.7岁),体重经历短暂的下降后出现平稳增长,追赶生长期间血清中的胰岛素样生长因子1(Insulin-like growth factor 1,IGF-1)水平未见增高(治疗前119 μg/L,治疗后88 μg/L)。治疗6个月后左旋甲状腺素剂量调整为66.7 μg/d[约为3 μg/(kg·d)],患儿自行减药至50 μg,出现血清T4、FT4水平下降和TSH明显反跳,伴有减药时段内身高增长缓慢。

基因检测:通过甲状腺功能异常的基因Panel筛查,发现位于RET基因的第8外显子杂合变异(NG_007489.1:g.40126A>G),编码RET540位的精氨酸被甘氨酸替代。亲本分析提示该变异来源于患甲减的母亲。在多个物种中对该位点进行比对,显示RET540位精氨酸属于相对保守的碱性氨基酸,使用PolyPhen-2功能预测显示该变异的损伤可能性大(预测分值0.996)。

讨论


甲状腺功能减退合并性早熟首次于1905年报道 [ 1 ] ,1960年由Van Wyk和Grumbach命名为Van Wyk-Grumbach综合征 [ 2 ] ,世界各地报道百余例,表现为甲状腺功能减退、部分性性早熟、卵巢囊肿及其他多系统异常。由于该病临床表现变异大,起病隐匿,易被误诊及延误治疗,严重危害儿童生长发育 [ 3 , 4 , 5 ] 。该综合征的基础疾病为长期未治疗的严重甲状腺功能减退,以获得性自身免疫性甲状腺炎多见,桥本甲状腺炎是主要病因 [ 6 ] ,表现为典型甲减面容、线性生长不足、骨龄落后、性发育异常等。该患儿临床特点符合自身免疫性甲状腺炎性甲减。该综合征另一特点为性早熟,多为外周性性早熟,部分病例可进展为中枢性性早熟 [ 7 , 8 ] ,性发育启动中位年龄为8.5岁 [ 7 ] ,最小为婴儿期发病 [ 9 ] ,与既往研究认为甲减导致青春期延迟相矛盾 [ 10 ] 。性早熟的发病机制尚不清楚,研究认为甲减引起垂体负反馈失调,TSH增高同时伴FSH增高 [ 2 ] ,TSH也可直接激活 FSH受体诱导卵巢发育 [ 5 ] 。该患儿LH、FSH基础值较同龄儿童增高,尚未达到中枢性性早熟诊断标准,未进行GnRH激发试验,尚不能明确性早熟类型。该综合征其他症状有多囊卵巢及卵巢囊肿,囊肿破裂及卵巢扭转可引发急腹症;腺垂体过度增生导致垂体增大或者腺瘤,引起头痛或视野缺损;泌乳素增高引起溢乳;肝功能损伤;高血脂;心包积液;腹腔积液;贫血等。本例患儿也合并有泌乳素增高、肝功能损伤、高血脂、贫血等多系统异常表现。治疗首选甲状腺素替代,除卵巢囊肿发生严重并发症时需手术外,其他情况都不应手术 [ 11 ] 。替代治疗后临床症状均明显改善,但是药物中断引起症状反复 [ 1 ] 。本患儿足量药物治疗后临床症状改善,出现线性追赶生长,但治疗中自行药物减量,出现TSH上升和生长速度减慢。治疗前后IGF-1水平未见增高,提示追赶生长主要是由甲状腺素调控,与甲状腺素调控生长板结构和骨形成的效应有关 [ 12 ] ,报道发现在甲状腺素替代治疗后1年内线性追赶生长明显,但是成年身高仍受损,达不到遗传靶身高水平 [ 13 ] ,因此需要关注此类患儿的身高问题。RET是具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜受体 [ 14 ] ,本例患儿的RET变异位于受体的跨膜区域,在多种疾病中检测到该位点异常,例如先天性巨结肠、多发性内分泌肿瘤等,RET基因变异是否导致VWGS有待进一步研究。对伴遗传性RET缺陷的VWGS患儿早诊断和长期足量甲状腺素替代治疗对其生长发育至关重要。

参考文献(略)


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