本文刊于：中华儿科杂志, 2024, 62(8): 788-790
DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20240522-00345
作者：何嘉怡 舒赛男
单位：华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科
通信作者：舒赛男，Email：shusainan@163.com
封面图：海天印象 作者：马子喻 女，11岁 上海协和双语学校
摘要
患儿 男，1月11日龄，因发现皮肤黄染1个月余就诊，肝功能示转氨酶升高、胆汁淤积。因患儿经治疗后粪便色浅，肝功能无改善，肝脏穿刺病理示细胆管增生，遂行胆道探查术，但胆道通畅。术后继续给予护肝利胆治疗。患儿3月龄时发现其在黄疸消退后仍存在显著增高的胆汁酸水平，最终行基因检测确诊钠牛磺胆酸共转运多肽缺陷病。
患儿 男，1月11日龄，因“发现皮肤黄染1个月余”于2021年3月就诊于华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科。患儿生后第2天即出现皮肤黄染，外院肝功能检查示转氨酶正常，总胆红素水平增高，以间接胆红素增高为主，γ-谷氨酰转移酶轻度增高，给予茵栀黄口服治疗后黄疸无消退。1月龄时来华中科技大学同济医学院附属同济医院复查肝功能示转氨酶及γ-谷氨酰转移酶轻度增高，总胆红素水平增高，以直接胆红素增高为主，单光子发射CT示肝脏摄取及清除功能稍减低，胆道系统排泄明显延缓，胆汁淤积多考虑，不排除胆道闭锁。患儿母乳喂养，粪便浅黄，小便深黄。患儿系其母第1胎第1产，足月自然出生，出生体重3.1 kg，出生时无窒息抢救史等；否认乙肝等传染病接触史。父母非近亲婚配，否认遗传病家族史。患儿母亲有甲状腺功能亢进病史，已停药2年余。
入院体格检查：头围41 cm，体重4.5 kg，身长54.5 cm。皮肤、巩膜黄染。腹软，肝右肋下2 cm可触及，质偏中，脾肋下未触及。
辅助检查（括号内为参考范围）：丙氨酸转氨酶141 U/L（9~50 U/L），天冬氨酸转氨酶146 U/L（15~40 U/L），总胆红素105 μmol/L（≤23 μmol/L），直接胆红素88.80 μmol/L（≤6.89 μmol/L），间接胆红素16.4 μmol/L（≤16.8 μmol/L），γ-谷氨酰转移酶 179 U/L（10~71 U/L），总胆汁酸156.10 μmol/L（≤9.67 μmol/L）。乳酸5.4 mmol/L（0.5~2.2 mmol/L），血糖、丙酮酸、血氨均无异常。甲胎蛋白13 988 μg/L（≤7 μg/L）。巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）IgG和IgM抗体均阳性，血CMV核酸定量2.9×10 4拷贝/L。尿培养、凝血功能、甲状腺功能、双耳听觉脑干诱发电位均无异常。腹部超声提示肝、脾稍大。
诊疗经过：初步诊断为婴儿胆汁淤积症，入院后给予护肝（还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷）、降酶（双环醇）、利胆（熊去氧胆酸）治疗1周，但转氨酶及胆红素水平无明显下降，同时患儿粪便仍明显浅黄。后续行肝穿刺活检，病理示肝细胞广泛肿胀及少许点状坏死，毛细胆管内胆栓形成，汇管区轻度扩张伴大量慢性炎症细胞浸润，其内可见细胆管增生。结合小儿外科会诊意见，患儿接受了胆道探查术，术中胆道造影通畅。肝组织病理示肝小叶轮廓存在，肝细胞弥漫肿胀，部分胞质内胆色素沉积，并见较多多核巨细胞形成，门管区结缔组织增生伴较多淋巴细胞浸润，小胆管增生不明显。在排除胆道闭锁后，继续给予护肝利胆等对症支持治疗。
随访：出院后1个月余（患儿3月龄）门诊随访，肝功能提示转氨酶及胆红素水平较前明显好转；但胆汁酸显著增高至201 μmol/L；高度提示钠牛磺胆酸共转运多肽（sodium taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP）缺陷病。征得家属同意后行基因检查发现SLC10A1纯合变异（c.800C>T，p.S267F），其父母均为杂合携带者，NTCP缺陷病诊断成立。随访至患儿2岁6月龄，转氨酶及胆红素已恢复正常，总胆汁酸18.2 μmol/L。
讨论
NTCP缺陷病是由于SLC10A1基因变异所致肝细胞从血液中摄取胆汁酸障碍，进而导致血液中胆汁酸大量堆积，以显著且顽固的高胆汁酸血症为主要临床特征，常不伴转氨酶异常或黄疸 ［ 1 ］ 。本例患儿首发表现为新生儿期高胆红素血症，早期肝功能检查均未包含血浆总胆汁酸水平。后于本院就诊时发现，转氨酶、直接胆红素及γ-谷氨酰转移酶均进行性增高。无明显肝大、质地变硬等阳性体征，肝脏超声亦无胆道闭锁特征性表现（肝门部纤维斑块形成、肝动脉增宽）；单光子发射CT虽提示胆道系统排泄延缓，但该检查假阳性率高。诊疗方向出现偏差主要在因条件限制无法进行基质金属蛋白酶-7检测，且患儿经积极治疗后粪便仍明显浅黄，转氨酶及胆红素水平较前无改善，结合肝脏穿刺活检结果，干扰了临床诊断。肝穿刺活检术取样少，可能会出现抽样误差（如术中肝组织病理未提示细胆管增生）；对肝穿刺活检结果应结合临床资料进行综合判断。本例患儿为母乳喂养儿，出生后1个月左右查血CMV IgM抗体及核酸均阳性；其为足月儿，无低出生体重、听力受损等先天性CMV感染表现；可诊断为围生期CMV感染。免疫正常个体生后感染的CMV肝炎常以转氨酶轻度增高为主，多无黄疸，且无需抗病毒治疗。但本例患儿表现为转氨酶及胆红素水平进行性增高，单纯CMV感染不足以解释，尚需寻找导致胆汁淤积症的主因。遗传代谢性病因作为胆汁淤积症的常见病因需要考虑；但早期未行基因检测亦延误诊断。本例患儿直至随访至3月龄，其表现出显著并持续性增高的胆汁酸水平与其他肝功指标变化趋势不平行，且黄疸消退后高胆汁酸血症仍持续存在，才经基因检测确诊为NTCP缺陷病。NTCP缺陷病需与婴儿期生理性胆汁酸水平增高相鉴别；后者血清总胆汁酸水平多为轻度增高。Polkowska等 ［ 2 ］ 发现新生儿期总胆汁酸水平轻度增高为（19.6±5.2）μmol/L，在1月龄时达到峰值为（22.2±5.1）μmol/L，随后逐渐下降接近成人水平为（5.1±2.9）μmol/L。由于NTCP缺陷病尚缺乏特异性临床诊断标准，对于在新生儿期高胆红素血症和婴儿早期胆汁淤积症基础上出现显著而持续性的高胆汁酸血症时需疑诊NTCP缺陷病，并尽早进行基因检测，以避免不必要的检查和干预。胆汁酸经胆管分泌入肠腔后，约95%的胆汁酸盐在回肠末端被重吸收入血，再经过肝细胞基侧膜上的转运蛋白摄取入肝，此为胆汁酸的肠肝循环。NTCP是第10个溶质转运蛋白家族中第一个被发现的转运蛋白（由SLC10A1基因编码），以钠依赖方式将胆汁酸从血浆摄取入肝细胞 ［ 1 ］ 。有机阴离子转运多肽（organic anion transporting polypeptides，OATP）家族中的OATP1B和 OATP1B3 ［ 3 ］ ，除了负责摄取血浆胆红素外，还能够以非钠依赖方式摄取胆汁酸。因此，当胆汁酸在血液中大量堆积时，OATP1B1和OATP1B3作为NTCP缺陷病的重要代偿机制，其增加了肝细胞对胆汁酸的摄取；但这可竞争性抑制其摄取胆红素的功能，从而引起血浆胆红素水平增高，尤其是在胆红素来源丰富而摄取、结合、排泄能力均不足的新生儿期。因此，NTCP缺陷病患儿可表现为新生儿期高胆红素血症和以直接胆红素增高为主的婴幼儿胆汁淤积症。除NTCP和OATP1B1和OATP1B3转运蛋白外，微粒体环氧化物水解酶也参与肝细胞摄取胆汁酸 ［ 3 ］ 。此外，有机溶质转运体可通过异化扩散方式参与胆汁酸在血浆和肝细胞中的转运 ［ 3 ］ 。由于上述胆汁酸摄取代偿分子机制的存在和发育成熟，NTCP缺陷病患儿原本显著升高的血浆总胆汁酸水平，可能随着年龄增长而逐渐改善，到成人期接近正常。一项对33例NTCP缺陷病患儿的随访研究显示，NTCP缺陷病患儿在1岁前存在体重偏低，系新生儿短暂性胆汁淤积对生长发育的暂时影响，随着胆汁淤积消退，NTCP缺陷病患儿无明显发育落后，无明显长期临床症状，尚无进展至肝硬化、死亡病例报道 ［ 4 ］ 。其原因可能在于NTCP缺乏仅影响肝细胞摄取胆汁酸，而胆汁酸在肝细胞内的合成、跨膜分泌至毛细胆管、肝内外胆管中的流动以及在回肠末端重吸收等环节均未受到直接影响。同时，NTCP缺陷病患儿胆汁酸以结合胆汁酸升高为主，其有害性远低于游离胆汁酸。进一步分析NTCP缺陷病患儿胆汁酸谱发现，羟基化和磺基化胆汁酸水平均明显升高，这不仅降低了胆汁酸毒性，同时使其更溶于水，利于通过尿液和粪便排出体外 ［ 5 ］ 。但高浓度胆汁酸水平对人体的影响仍需长期随访观察。NTCP缺陷病患儿可表现为新生儿高胆红素血症、婴儿胆汁淤积症、儿童期单纯性高胆汁酸血症，基因检测发现SLC10A1基因双等位基因致病性变异是其确诊依据。对于婴幼儿期有黄疸表现者，除常规肝功能检测外，需关注总胆汁酸水平。发现显著且顽固增高的胆汁酸水平与其他肝功指标变化趋势不一致时，需考虑NTCP缺陷病，建议尽早基因分析以明确诊断，避免过度检查和治疗。
参考文献（略）
