背景
钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）已在肾移植后免疫抑制治疗中广泛应用近40年，因其在预防排斥反应和提高移植物存活率方面的效果而成为标准疗法。然而，CNI的使用会导致多种不良反应，包括肾毒性、新发糖尿病、移植肾功能延迟恢复（DGF）等，尤其在移植供体来自边缘供体（存在慢性血管病变）的情况下更为明显。为避免CNI相关毒性，贝利尤替（belatacept）作为选择性T细胞共刺激阻断剂，已被用作CNI的替代疗法。先前的研究显示，贝利尤替在一定程度上可以改善肾功能，但缺乏关于其长期疗效和安全性的数据。本研究旨在比较贝利尤替转换与CNI在肾移植后长期移植物存活和安全性结果方面的效果。
方法
本研究从2007年至2020年在法国的Necker和Saint-Louis医院招募了311例因CNI耐受性差而转换至贝利尤替免疫抑制方案的肾移植患者，纳入标准包括CNI肾毒性且在移植后任一时间点转换至贝利尤替的患者。这些患者被与使用CNI维持治疗的患者匹配，匹配变量包括患者年龄、是否曾移植、DGF情况、供体类型（活体或脑死亡供体）、肾功能参数（eGFR和尿蛋白/肌酐比值）、抗HLA供体特异性抗体状态以及肾活检的Banff评分等。这种匹配方式确保了两组患者在移植肾功能和免疫学特征上的高度相似性。主要终点为7年时的移植肾存活率，次要终点包括患者生存率、肾功能（eGFR）、以及安全性结果（如严重病毒感染、免疫相关并发症、抗体介导和T细胞介导的排斥反应、新发抗HLA供体特异性抗体、糖尿病、心血管事件及癌症等）。
结果
移植肾存活：在7年随访期间，贝利尤替组的移植肾存活率为78%，显著高于CNI组的63%（P < 0.001）。这表明在长期随访中，贝利尤替转换可能有效提高移植肾存活率。
患者生存率：贝利尤替组和CNI组的死亡率分别为28%和36%，两组间差异不显著（P = 0.34），表明两种治疗策略在患者长期生存率方面相似。
肾功能（eGFR）：贝利尤替组在转换后eGFR显著提升，从转换时的32 ml/min/1.73m²增加至1年后的43 ml/min/1.73m²。在随访的7年内，贝利尤替组的平均eGFR维持较高水平，达到26 ml/min/1.73m²，而CNI组在相同随访期内的eGFR平均值为20.2 ml/min/1.73m²（P = 0.04）。该结果显示贝利尤替转换可长期维持较好的肾功能。
安全性：两组在主要排斥反应（如抗体介导和T细胞介导排斥反应）、心血管事件及癌症发生率方面无显著差异。但值得注意的是，贝利尤替组中新发蛋白尿的发生率显著较高（37% vs. 21%，P < 0.001），提示在转用贝利尤替后可能伴随更高的蛋白尿风险。同时，贝利尤替组中新发抗HLA供体特异性抗体的发生率较低（10% vs. 21%，P = 0.002），显示出其在减少新发抗体方面的潜在优势。
亚组分析：在DGF患者、来自边缘供体的移植肾患者及匹配时具有抗HLA供体特异性抗体的患者亚组中，贝利尤替组在7年随访期间的移植肾存活率均显著高于CNI组，进一步支持贝利尤替在特定高风险患者中的潜在益处。
局限性
观察性研究设计：虽然本研究采用了精细的匹配方法和iBox系统来保证组间的可比性，但由于本研究为观察性设计，无法完全控制所有潜在的混杂因素。因此，研究结果的因果关系仍需谨慎解读，不能完全替代随机对照试验（RCT）的结论。
匹配患者的选择偏倚：在匹配过程中，CNI对照组的供体年龄较贝利尤替组稍高，且供体中高血压病史更为常见，这些因素可能会对移植物存活结果产生一定影响。此外，研究纳入了使用不同类型CNI（如环孢素和他克莫司）的患者，而不同CNI对移植物存活的影响可能存在差异。
特定患者群体的适用性：研究中多数患者有较差的移植肾功能或较高的免疫风险（如高抗HLA抗体状态），这些患者在RCT中通常不被纳入。因此，研究结果可能更适用于CNI耐受性差、具有较高风险的患者，对于一般肾移植患者的适用性可能存在局限。
感染风险：虽然本研究未观察到贝利尤替转换后感染率的显著增加，但已有文献提示贝利尤替转换可能增加机会性感染风险（如巨细胞病毒感染），这一点需在临床实践中采取更严格的监控措施。
长期随访数据的缺乏：本研究的随访时间为7年，尽管较其他研究长，但尚未涵盖10年及更长时间的随访。因此，贝利尤替转换的更长期安全性和疗效仍需进一步研究。
结论
本研究表明，对于肾移植后因CNI耐受性差而转换至贝利尤替的患者，贝利尤替转换不仅能够显著改善7年时的移植肾存活率，还具有总体良好的安全性，尤其在具有较高免疫风险的DGF患者、边缘供体移植肾患者及抗HLA供体特异性抗体阳性患者中表现出显著的长期益处。然而，对于贝利尤替转换可能增加的蛋白尿风险和潜在的机会性感染问题，仍需更严格的临床监测和长期随访。这些发现为临床上因CNI耐受性差而面临免疫抑制策略调整的肾移植患者提供了新的治疗选择。
原文链接：
https://journals.lww.com/cjasn/pages/articleviewer.aspx?year=2024&issue=05000&article=00013&type=Fulltext
