这项研究评估了无钙磷结合剂——碳酸司维拉姆（sevelamer）在65岁及以上接受透析的终末期肾病（ESRD）患者中的心血管保护作用，比较其与传统的钙基磷结合剂——醋酸钙（calcium acetate）的效果。
研究背景与目的
高磷血症在ESRD患者中非常普遍，已知与心血管死亡率增加有关。传统上，磷结合剂被用来降低血磷水平，包括含钙（如醋酸钙）和不含钙的结合剂（如碳酸司维拉姆）。2017年，KDIGO指南建议减少钙基磷结合剂的使用，认为其可能会增加心血管风险，从而促使更多患者使用价格更高的碳酸司维拉姆。该研究的目的是在真实世界中比较使用碳酸司维拉姆与醋酸钙的ESRD患者的心血管事件发生率和总死亡率，以评估这类无钙结合剂是否具备更优的心血管安全性。
研究设计与方法
该研究基于美国肾脏数据系统（USRDS）和Medicare数据，纳入2012年5月至2013年12月期间65岁及以上并刚启动透析的患者，最终样本包括2647例开始使用碳酸司维拉姆的患者和2074例开始使用醋酸钙的患者。研究使用倾向评分加权调整了包括磷和钙在内的78个可能混杂因素。主要结局为致死性或非致死性心血管事件（如心肌梗死和缺血性卒中），次要结局为全因死亡率。
主要研究结果
心血管事件风险：碳酸司维拉姆和醋酸钙组的心血管事件发生率分别为每千人年458次和464次，加权后的风险比（HR）为0.96（95% CI, 0.84-1.10），无显著差异。
总死亡率：碳酸司维拉姆和醋酸钙组的死亡率分别为每千人年208.4次和216.8次，加权后HR为0.96（95% CI, 0.80-1.17），两组之间亦无显著差异。
亚组分析：按年龄和性别分组的结果表明，无论男性、女性还是不同年龄段（<75岁或≥75岁）患者，心血管事件和死亡率在碳酸司维拉姆组与醋酸钙组之间均无显著差异。亚组分析结果与主要分析一致，未发现明显的保护作用。
结果分析与讨论
这项研究的结果显示，在65岁及以上接受透析的终末期肾病（ESRD）患者中，使用碳酸司维拉姆（无钙磷结合剂）与醋酸钙（钙基磷结合剂）相比，在心血管事件风险和全因死亡率方面没有显著差异。以下是该研究的详细讨论：
主要发现及其临床意义
研究未能证明碳酸司维拉姆相较于醋酸钙在心血管保护或生存率方面有显著优势。这一发现具有重要的临床意义，因为在真实世界的日常临床实践中，钙基结合剂仍被广泛使用，而碳酸司维拉姆的使用成本显著更高。KDIGO指南建议减少钙基磷结合剂的使用，认为其可能增加心血管风险；然而，本研究结果对这一推荐提出了质疑。该研究的结论表明，碳酸司维拉姆在真实世界中并未表现出显著的心血管保护效益，这与早期试验（如DCOR、RIND和INDEPENDENT研究）中报告的较小优势形成对比。
与之前研究的比较与解释
先前的三项随机对照试验（RCTs）曾报告碳酸司维拉姆可能在心血管保护方面有一定的优势。然而，这些试验存在一些局限性：
样本量和事件数小：例如，RIND和INDEPENDENT试验分别仅有127名和466名患者，事件数少，导致结果的统计效能不足且具有随机误差的可能。
受试人群的选择性偏倚：这些试验排除了具有常见心血管并发症（如心房颤动或其他心律失常）的患者，这些患者在ESRD中很常见，因此这些试验的结果在广泛人群中的适用性受到限制。
随机化后平衡问题：在DCOR试验中，随机分配的患者组别在基线时的关键指标（如磷水平、动脉粥样硬化性心脏病）上存在差异，从而可能导致偏倚。
相比之下，本研究利用了全美大样本的真实世界数据，并通过倾向评分加权控制了包括血磷和钙水平在内的78个混杂因素，因此能够更全面地评估药物对心血管事件和死亡率的影响。基于本研究结果，KDIGO指南中基于这些早期RCTs的推荐，可能需要进一步审视。
方法学上的优势
该研究的设计克服了之前RCTs的一些局限性。首先，研究纳入了全美范围内65岁及以上接受透析的患者，代表性更广泛，提高了结论的普适性。此外，研究采用了倾向评分加权，确保了多个关键变量在两组之间的平衡，从而减少了未测量混杂因素的影响。无论在“按实际治疗情况分析”还是“意图治疗分析”模型下，结果均一致，这表明非依从性和信息性截尾（informative censoring）未对结果产生显著影响。
研究局限性
尽管本研究具有显著的优势，但也存在一些局限性：
患者筛选和代表性问题：由于排除了在透析前已使用磷结合剂的患者，研究可能未能完全代表接受充分肾脏随访的患者。此外，研究中包括的患者中，缺乏透析前肾脏随访、透析时导管使用较多以及收入水平较低的患者比例较高，这表明该研究结果可能更适用于社会经济状况较差的患者群体。
数据滞后性：由于美国肾脏数据系统（USRDS）数据发布有3年的滞后，因此本研究未能纳入近年来FDA批准的铁基磷结合剂（如羟基氧化铁和柠檬酸铁），这些药物在2018年已经占据了不到10%的市场份额。
剂量调整的限制：虽然磷结合剂的剂量变化频繁，但本研究未进行剂量-效应分析。未来的研究可进一步探索磷结合剂剂量与心血管事件风险之间的关系。
未包括甲状旁腺激素（PTH）数据：在本研究期间，USRDS数据未收集PTH水平，然而PTH水平已知与心血管风险密切相关。
部分患者群体的死亡率偏差：在没有接受透析前肾脏随访的患者中，使用碳酸司维拉姆的患者死亡率显著降低。然而，这种结果可能与社会经济因素有关，尤其是HD治疗初期死亡率较高的患者。这种偏差可能会导致碳酸司维拉姆的保护作用被夸大。
未来研究方向
基于本研究的发现，未来需要更多设计严谨的长期双盲RCTs来验证碳酸司维拉姆在心血管事件和生存率方面的效果。考虑到RCTs的高成本和时间投入，创新的基于结局的支付模式可能在短期内提供更具实际意义的解决方案。此外，USRDS等数据资源的日常收集可能为真实世界中此类支付模式的实现提供有力支持。
结论
在65岁及以上的ESRD透析患者中，本研究未观察到碳酸司维拉姆在心血管事件或总死亡率方面显著优于醋酸钙。该研究结果表明，碳酸司维拉姆相对于钙基结合剂在心血管保护方面的潜在优势尚无强力证据支持，提示需要更多长期双盲随机对照试验来进一步验证其临床效益。此外，鉴于碳酸司维拉姆的高成本，未来可以考虑基于结局的支付模式来优化资源分配。
原文链接：
https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2732117
