难治性高血压的评估与管理的核心课程（AJKD 2024)

简介

高血压是最常见的可干预性心血管危险因素，同时也是慢性肾病（CKD）的原因和结果。在美国，几乎一半的成年人被诊断为高血压，其定义为收缩压（SBP）≥130 mmHg 和/或舒张压（DBP）≥80 mmHg。对于那些尽管使用了3种不同类别的降压药物（达到最大或患者能耐受的最大剂量），但血压仍未达标的患者，称为顽固性高血压（RHTN）。此外，使用4种或更多的降压药物才能控制血压的患者，被归类为已控制的顽固性高血压。

顽固性高血压（RHTN）的真实患病率难以确定，因为许多血压未控制的患者正在接受亚最佳治疗方案、存在间歇性治疗依从性或出现“白大衣效应”（即就诊时血压升高但在其他场合正常）。对于尽管接受多种药物治疗但血压仍未达标的患者，更有可能存在潜在的继发性高血压，这些继发病因可能是部分可逆的，如果能够发现并治疗，可至少部分改善血压。此外，与非顽固性高血压患者相比，RHTN患者发生心血管事件的可能性高出近50%，发生肾衰竭的可能性高出25%。

识别真正的RHTN患者并制定适当的评估和治疗策略，对于帮助患者实现目标血压（BP）、解决潜在的合并症，以及监测和治疗靶器官损伤具有至关重要的意义。值得注意的是，过去十年中，随着一些里程碑式临床试验（如SPRINT和STEP）的发表，高血压的定义和治疗目标已发生变化。不同的专业学会以及国家和国际指南机构对于理想血压控制的推荐阈值存在不同意见（见表1）。

表1：血压目标推荐总结

缩写说明

• ACC: 美国心脏病学会（American College of Cardiology）

• ADA: 美国糖尿病学会（American Diabetes Association）

• AHA: 美国心脏协会（American Heart Association）

• ASA: 美国卒中协会（American Stroke Association）

• ASCVD: 动脉粥样硬化性心血管疾病（Atherosclerotic Cardiovascular Disease）

• CKD: 慢性肾病（Chronic Kidney Disease）

• CVD: 心血管疾病（Cardiovascular Disease）

• ESH: 欧洲高血压学会（European Society of Hypertension）

• ISH: 国际高血压学会（International Society of Hypertension）

• KDIGO: 改善全球肾脏病结局组织（Kidney Disease Improving Global Outcomes）

• SBP: 收缩压（Systolic Blood Pressure）

• TIA: 短暂性脑缺血发作（Transient Ischemic Attack）

在本期《AJKD核心课程》中，我们将讨论如何识别、评估和治疗**顽固性高血压（RHTN）**患者。如图1所示，本课程将涵盖以下内容：

1. 准确测量血压的重要性：强调标准化的血压测量方法对于正确诊断和管理RHTN的重要性。

2. 药物依从性：探讨患者对降压药物的依从性，包括剂量是否达到最大耐受水平及药物类别的选择。

3. 生活方式干预：讨论对血压有影响的生活方式改变，例如饮食、运动、限盐和减重等措施。

4. 继发性高血压的评估：识别可能导致高血压难以控制的潜在继发性原因，如肾血管性高血压、原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤等。

5. 药物治疗的最新指南推荐：总结当前指南中对药物治疗策略的更新，提供优化治疗的建议。

此外，我们将简要讨论肾神经消融术（RDN），该疗法已于2023年11月获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，用于治疗在生活方式干预和药物治疗后血压仍未达标的难治性高血压患者。

图 1 难治性高血压门诊治疗框架和策略。

每次就诊需考虑的因素

病例1：

一名56岁女性因血压控制不佳被转诊。既往病史包括高脂血症和肥胖。目前的降压药物方案为：

• 氨氯地平 10 mg 每日一次

• 缬沙坦 320 mg 每日一次

• 氯噻酮 25 mg 每日一次

体格检查显示：

• 血压：151/76 mmHg

• 体重指数（BMI）：34.8 kg/m²

问题1：

以下哪种选项可以用于评估白大衣效应并指导后续药物调整？ 

(a) 医生在就诊结束时重复听诊血压测量
(b) 在安静房间内进行自动化办公血压监测（AOBP）
(c) 24小时动态血压监测（ABPM）(d) 正确技术下在家进行自测血压（SMBP）

解释与讨论：

• 确定真性顽固性高血压（RHTN）的第一步是通过最佳技术确认诊室血压高于目标值，**自动化办公血压监测（AOBP）**是优选方法。

• 若需要排除白大衣效应，可选择院外血压监测，包括：

• 自测血压（SMBP）

• 24小时动态血压监测（ABPM，若可用）

• 白大衣效应：指接受降压药物治疗的患者，其诊室血压平均值**＞130/80 mmHg**，而院外血压平均值持续**＜130/80 mmHg**。

对于病例1，正确答案是 (d)：SMBP 是一种既能帮助辨别白大衣效应的贡献，又能随时间滴定抗高血压药物剂量的方法。。

最佳诊室血压测量方法

血压测量的准确性依赖于患者准备和测量技术。以下为患者准备的关键步骤及其对收缩压（SBP）的潜在影响（见表2）：

表 2 患者准备中推荐步骤对收缩压的潜在影响 缩写：SBP，收缩压。

关键点

1. 诊室血压测量技巧的重要性：

• 错误的患者准备或测量技术通常会导致血压读数偏高。

• 唯一的例外是使用过大的袖带，可能导致血压读数偏低。

• SMBP是推荐的初步方法，能方便患者在家持续监测血压，同时优化长期治疗策略。

通过规范化的血压测量及院外监测，可以更准确地评估顽固性高血压，制定个体化治疗方案。

听诊法与示波法血压测量的比较

听诊法

• 传统方法：通过将听诊器置于肱动脉上听取柯氏音（Korotkoff sounds），同时放气测量血压。这种方法使用连接血压袖带的汞柱血压计。

• 现状：自1998年起，汞柱血压计已逐步退出美国医院和诊所，被**无液气压计（aneroid devices）**取代。虽然这种设备从环境和毒理学角度更安全，但其易损坏且需要频繁校准以确保准确性。

• 潜在误差来源：

• 终端数字偏差（terminal digit bias）。

• 袖带放气速度过快或过慢导致测量误差。

示波法

• 新技术：示波法利用脉搏波幅和内部算法，在袖带充气或放气期间估算血压。

• 优点：

• 无需校准。

• 减少听诊法中的操作误差。

• 局限性：需要独立验证以确保设备的准确性。

无论采用何种测量方法，正确的患者准备对血压测量的准确性至关重要。在大多数临床场景中，单次人工听诊法的血压测量通常不如其他方法准确。

自动化办公血压监测（AOBP）

• 定义：AOBP指使用全自动化示波血压设备，在单次激活后按设定程序间隔测量多次血压。

• 优点：

• 测量期间患者可在安静环境中休息，不受打扰。

• 消除了部分操作误差和偏差。

• AOBP的结果与24小时动态血压监测（ABPM）中测量的清醒平均血压高度相关。

• 临床意义：

• AOBP已在多项重要临床试验（如SPRINT和ACCORD）中使用，其结果与靶器官损害（如左心室质量指数）密切相关。

• 许多指南推荐AOBP作为诊室血压测量的首选方法。

总结：AOBP能有效减少诊室血压测量中的常见误差。然而，若AOBP测量的血压仍高于目标值，则需采用院外血压监测策略进一步确认顽固性高血压（RHTN）的诊断。

院外血压监测：24小时动态血压监测（ABPM）与自测血压（SMBP）

24小时动态血压监测（ABPM）

• 定义：通过动态设备在患者日常活动及睡眠期间进行多次血压测量。

• 优点：

• 非下降型（nondipping）：夜间血压未按预期下降10%-20%。

• 反向下降型（reverse dipping）：夜间血压反而升高。

• 能识别不同的夜间血压模式，例如：

• 与心血管事件的相关性更强。

• 局限性：

• 在美国的使用受到限制，主要由于设备成本较高且报销不足。

• 对某些患者可能不适，如影响工作或睡眠，或导致皮肤淤青和不适。

自测血压（SMBP）

• 定义：患者在家中通过经过验证的血压计自行测量血压。

• 发展背景：

• 自COVID-19疫情以来，SMBP需求大幅增长。

• 优点：

• 提高患者参与度。

• 支持药物调整时的血压监测。

• 更具可行性和成本效益。

SMBP的标准化指导

患者教育要点：

通过对患者进行基于指南的自测血压（SMBP）正确步骤的教育，确保在正确的姿势和技术下测量血压，可以减少读数中许多被认为的波动性。使用3-7天的平均值，进一步将血压数据精炼为单一读数，便于临床决策。虽然诸如直接传输到电子健康记录和/或蓝牙连接等技术功能可以消除一些潜在问题（如读数不准确或选择性报告），但它们并非必需。高质量、基于指南的SMBP可以使用相对便宜的血压计完成，不需要昂贵的技术解决方案、高水平的数字素养或互联网接入，但准确的血压计至关重要。

技术支持与资源

• 推荐资源：

• 验证设备网站：如 www.validatebp.org 和 www.stridebp.org。

• 教育视频：美国退伍军人事务部（VA）和美国医学协会（AMA）提供的患者教育内容。

• 技术选择：

• 蓝牙连接或直接传输至电子病历可减少手动记录误差，但非必要。

• 优点：

• 高质量的SMBP监测不需要昂贵设备或高数字素养，仅需一台经过验证的血压计即可完成。

总结：
ABPM是血压监测的“金标准”，但SMBP因其高可行性和低成本，是院外血压监测的优选方法。在SMBP与及时的临床反馈结合时，能显著改善患者的血压管理效果和依从性。

病例2：

一名73岁的女性患者，有高血压、高脂血症、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSA）和胃食管反流病史，前来初级保健医生处进行常规随访评估。她一直在接受骨科医生的治疗，并计划在未来两个月进行全膝关节置换手术。

目前用药

• 氯沙坦 50mg 每日两次

• 氨氯地平 5mg 每日一次

• 氢氯噻嗪 12.5mg 每日一次

• 卡维地洛 6.25mg 每日两次

• 瑞舒伐他汀 5mg 每日一次

• 此外，她为缓解膝关节疼痛每天服用非处方萘普生 220mg 每日两次。

检查结果

• 血压：148/91 mmHg

• BMI：33.6 kg/m²

6个月前随访时，其血压为131/76 mmHg。

问题2：以下哪种药物治疗策略是最适当的下一步？

(a) 将氯沙坦从50mg每日两次增加至100mg每日两次
(b) 将氨氯地平5mg每日一次改为缓释维拉帕米180mg每日一次
(c) 将萘普生220mg换为外用双氯芬酸凝胶
(d) 加用螺内酯25mg每日一次

解释与讨论

药物对血压的影响

• 许多药物（包括处方药和非处方药）都会导致血压升高。例如：

• 钙调神经磷酸酶抑制剂（如环孢素、他克莫司）

• 哌甲酯（如用于注意力缺陷多动障碍）

• 血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂

• 非甾体抗炎药（NSAIDs）

• 此外，某些非药物物质也常被认为会升高血压，例如：

• 酒精、可卡因、咖啡因、烟草、苯丙胺类药物、草药补充剂甚至甘草。

NSAIDs的特殊影响

• NSAIDs不仅可以直接升高血压，还可能拮抗降压药物的作用，尤其是利尿剂和ACEI/ARB类药物。

• 这种双重效应使得NSAIDs对血压的影响尤为显著和棘手。

患者教育与临床管理

• 由于患者可能不知晓这些药物对血压的潜在影响，或因某些原因（如娱乐性药物使用）不愿主动告知使用情况，临床医生应常规询问患者是否使用任何可能升高血压的药物或物质。

• 处理策略：

• 最小化此类药物的使用或

• 选择替代品，如具有类似疗效但对血压影响较小的药物。

在本病例中，患者长期服用NSAIDs（萘普生）可能是近期血压升高的原因之一，因此将萘普生换为外用双氯芬酸凝胶是最适当的干预措施。

总结

由于NSAIDs对血压的不利影响，本病例最佳策略是选择对血压影响较小的替代药物，即将萘普生换为外用双氯芬酸凝胶，而非直接调整降压药物。

病例3：

一名43岁的女性患者，有妊娠期高血压前期和产后高血压病史。分娩后两年，她的血压仍然偏高。目前的治疗方案包括：

• 拉贝洛尔 200mg 每日两次

• 氢氯噻嗪 25mg 每日一次

• 赖诺普利 10mg 每晚一次（几个月前添加）

在诊室通过自动化办公血压监测（AOBP）测得血压为148/91 mmHg。患者承认自己经常忘记服用晚间的拉贝洛尔和赖诺普利。

问题3：以下哪种策略最能有效提高患者的用药依从性？

(a) 要求患者每次随访时携带所有药瓶供检查

(b) 将药物更换为长效药物，尽可能每日一次服用

(c) 检查尿液或血清中降压药物的代谢产物

(d) 指导医疗助理在每次就诊开始时进行用药核对

解释与讨论

用药依从性的重要性

• 依从性低的现状：尽管用药依从性对于控制血压至关重要，但超过一半的患者未按医嘱服药，约**25%**的患者从未填过初次处方。

• 影响因素：

• 药物负担：处方药物数量越多，依从性越低。超过5种药物的患者中，有一半未按时服药。

• 其他复杂因素：如药物副作用、患者动机不足、治疗方案复杂等。

依从性评估的挑战

• 现有方法的局限性：

• 临床医生的印象或患者自述通常不准确。

• 检测降压药物代谢产物（如尿液或血清检测）成本较高，无法常规使用。

• 优化用药方案的策略：

• 长效药物是首选，例如，将每日两次服用的短效卡维地洛替换为缓释卡维地洛磷酸盐，可改为每日一次服用。

• 联合制剂：合并降压药物以减少每日服药次数。

患者用药依从性差的潜在原因及解决方案

1. 成本问题

• 障碍：药物成本较高可能阻碍患者按时服药。

• 解决方案：

• 尽可能选择低成本的仿制药。

• 若仿制药可用，使用联合制剂以降低患者的共付费用。

2. 方案复杂性/药物种类过多

• 障碍：复杂的用药方案（多种药物、频繁服药）降低患者依从性。

• 解决方案：

• 优化为每日一次的长效制剂。

• 使用联合制剂减少每日服药数量。

• 提供药盒或泡罩包装方便管理。

• 将所有药物同步续方（如降压药和非降压药），减少患者去药房取药的次数。

• 使用90天续方代替30天续方，或提供邮件送药服务。

3. 药物副作用

• 障碍：不良反应会显著影响患者用药意愿，特别是高血压患者通常无症状，难以感受到立即的健康益处。

• 解决方案：

• 使用最低有效剂量以减少副作用。

• 使用ARB/ACEI减少CCB引起的水肿或噻嗪类药物引起的低钾血症。

4. 患者动机和认知

• 障碍：患者对治疗的理解不足或缺乏动力。

• 解决方案：

• 多学科团队合作进行患者教育。

• 使用动机式访谈促进患者参与。

• 提供短信提醒，帮助患者按时服药。

• 配对家庭血压监测（SMBP），结合电子健康记录的实时反馈，调整药物剂量。

SMBP对依从性的作用

• 使用SMBP结合及时反馈和联合干预，已被证明可以有效提高患者的参与度，并可能改善用药依从性。

总结

• 正确答案 (b)：将患者的药物更换为长效制剂，并尽可能简化为每日一次服用。

• 通过优化用药方案，减少药物副作用和每日服药负担，是改善依从性的重要方法。

• 临床医生应在每次随访中使用非评判性语言询问用药障碍，并积极消除可能的障碍。

生活方式干预

病例4：

一名68岁的女性患者，患有肥胖和骨关节炎，前来就诊因血压控制恶化而感到困扰。过去一年，她体重增加了12磅。六个月前，她的丈夫去世后，她开始独自生活，做饭变得少了。新鲜水果和蔬菜通常在她食用完之前就变质了，因此她主要依赖于罐装汤、冷冻晚餐和外卖食品。过去，她和丈夫每周至少去当地的老年中心参加4天的团体锻炼课程，但现在她已经停止了这种活动，也未找到合适的替代方案。此外，以前她只在周末喝酒，但现在每晚都会喝一杯葡萄酒。

当前血压（通过AOBP测量）：143/92 mmHg
一年前血压：127/78 mmHg

问题4：以下哪种非药物干预策略最有可能对她的血压产生最大影响？

(a) 针对当前生活状况，提供减少钠摄入的建议
(b) 转诊至物理治疗师进行每周两次20分钟的动态抗阻训练
(c) 建议她停止饮酒
(d) 建议她在接下来的两个月内减重10磅

生活方式干预

概述

生活方式干预，也被称为非药物治疗，应该在每次就诊时进行持续评估和处理。除了改善血压控制外，非药物疗法还能对顽固性高血压（RHTN）患者常见的其他合并症产生“附加效应”。例如，持续的减重可以改善糖尿病，减少骨关节炎的疼痛，并减轻阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSA）的严重程度。最后，做出更健康的生活方式选择还能独立降低总体心血管风险。

支持生活方式干预的证据

现有大量证据支持向所有高血压患者推荐以下干预措施：

• 增加身体活动

• 健康饮食改变

• 减少钠摄入

• 适度饮酒

• 减重

尽管这些干预措施并非全部专门研究于RHTN患者，但其中减少钠摄入可能是单一最有效的策略。这或许与RHTN患者中常见的盐敏感性增加有关，使得减少钠摄入成为正确答案（a）。

钠摄入减少的益处

• 协同作用：减少钠摄入可以增强肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻断药物的疗效，并抵消噻嗪类利尿剂引起的低钾血症。

• 膳食钾摄入的独立作用：

• 增加膳食钾摄入可以降低血压。

• 在患有慢性肾病（CKD）或服用可能增加血钾水平的药物（如ACE抑制剂、ARB或保钾利尿剂）的患者中，应谨慎增加钾摄入。

• 推荐方法：通过摄入富含钾的食物，而不是使用钾补充剂。例如，将普通食盐替换为含75%氯化钠和25%氯化钾的盐替代品，已被证明可以同时降低血压和减少心血管事件。

• DASH饮食：

• 控制高血压的饮食模式（DASH饮食）以蔬菜和水果、全谷物、瘦蛋白来源和低脂乳制品为核心。

• 这种饮食模式可以根据不同的种族或文化背景以及饮食偏好进行调整。

新型药物的作用

• GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽）以及GLP-1/GIP双受体激动剂（如替尔泊肽）已经显著改变了2型糖尿病和肥胖的治疗。

• 保护作用：

• 这些药物独立于血红蛋白A1c的降低和减重，对心血管和肾脏系统具有保护作用。

• 尽管其直接降压效果有限（可能通过利尿和排钠作用实现），但长期使用可通过改善体重和胰岛素敏感性间接降低血压。

长期坚持生活方式干预的挑战

• 习惯改变的难度：

• 改变习惯和饮食结构需要长期努力，且维持效果通常较为困难。

• 临床医生的挑战：

• 繁忙的临床医生可能缺乏时间或培训来有效指导患者进行生活方式改变。

应对策略

• 动机式访谈：帮助患者设定SMART目标（具体、可测量、可实现、相关且有时间限制）。

• 非评判性语言：使用非评判性语言与患者进行沟通。

• 共享决策：与患者共同确定优先事项。

• 团队合作：通过营养师、药剂师或物理治疗师等团队成员的频繁随访，提高患者的参与度。

• 综合性结构化计划：在可能的情况下，推荐患者参与涵盖多个健康生活方式改变方面的综合性计划，效果尤为显著。

总结

生活方式干预是高血压管理的重要组成部分，减少钠摄入可能是最有效的单一策略。通过结合患者的实际情况、合理设置目标，以及利用多学科团队的支持，能够显著改善患者的依从性和干预效果。

案例5：

一名75岁男性，长期患有高血压、高脂血症、冠状动脉疾病（CAD）、阻塞性睡眠呼吸暂停综合症（OSA）、骨关节炎，以及4期慢性肾病（CKD）。最近几个月，他的血压控制持续恶化。他之前服用奥美沙坦（40mg每日一次）、非洛地平（10mg每日一次）和卡维地洛（12.5mg每日两次）时，血压能够维持在120/80mmHg以下。然而，目前他使用经过验证的家用血压计测得的血压已持续高于150/90mmHg，并且在诊所使用自动血压计（AOBP）确认了这一结果。他每晚都使用持续正压呼吸机（CPAP）。实验室检查显示基础肌酐为1.5mg/dL，钾为3.2mEq/L，碳酸氢盐为28mEq/L。他的血浆醛固酮浓度为12ng/dL（参考范围：<21，测量时间为下午4至6点），血浆肾素活性为0.15ng/mL/hour（参考范围：0.25-5.82）。

问题5：以下哪项是下一步最佳措施？

(a) 检测24小时尿液中的醛固酮和钠，同时摄入高钠饮食。
(b) 停止奥美沙坦和卡维地洛2-4周后重新检测血清醛固酮和肾素。
(c) 转诊进行重复多导睡眠监测和CPAP面罩重新调整。
(d) 转诊进行肾上腺静脉采样。

流行病学及定义
原发性醛固酮增多症（Primary Aldosteronism, PA）是顽固性高血压的一种日益常见且常被忽视的病因，在某些特定人群中的患病率估计高达20%。这种疾病的特征是由醛固酮的接近自主分泌及非适应性升高所致，其表现独立于血浆肾素浓度，主要通过钠重吸收引起容量扩张和交感神经系统活动增强，从而导致高血压。

临床线索
早期重要线索包括低钾血症和代谢性碱中毒，而心血管和肾脏疾病则是晚期表现。然而，正常血钾水平（即无低钾血症）并不能排除原发性醛固酮增多症的存在。与原发性高血压患者相比，原发性醛固酮增多症患者发生以下疾病的风险显著增加：

• 房颤

• 心肌梗死

• 心力衰竭

• 中风

筛查建议
鉴于原发性醛固酮增多症的高患病率及显著风险，建议对所有顽固性高血压患者进行醛固酮/肾素比值（ARR）的筛查。ARR由以下两项指标组成：

1. 血浆醛固酮浓度（PAC）

2. 血浆肾素活性（PRA）

理想情况下，检测应在以下条件下进行：

• 早晨

• 坐位

• 如存在低钾血症，应先补充钾后检测

一些专家认为，即使未计算ARR，只要常规血样中肾素活性显著抑制（<1.0ng/mL/hour），也应对原发性醛固酮增多症保持高度警惕（假设醛固酮水平未同时受到抑制）。通常情况下，ARR > 30，或 ARR > 20 且 PAC > 15ng/dL，几乎可以确诊原发性醛固酮增多症。

药物干扰及注意事项
尽管许多抗高血压药物可能会影响PAC和PRA，通常无需在重新检测ARR之前选择性停用相关药物。由于停用多种抗高血压药物可能导致血压显著升高，并延迟诊断，因此在继续使用这些药物的情况下解释ARR仍然是可行的（例外情况：盐皮质激素受体拮抗剂[MRA]及上皮钠通道阻滞剂应停用）。

表5：抗高血压药物对ARR的影响及解释
表中总结了不同抗高血压药物类别对ARR的具体影响及如何在必须继续用药的情况下解释结果。这些数据对于减少误诊和优化诊断流程具有重要意义。

表5：不同抗高血压药物对醛固酮与肾素比值（ARR）的影响及测试期间的解释

缩略词说明：

• ACE：血管紧张素转换酶

• ARB：血管紧张素受体拮抗剂

• DHP：二氢吡啶类

• MRA：矿物质皮质激素受体拮抗剂

• PA：原发性醛固酮增多症

• PAC：血浆醛固酮浓度

• PRA：血浆肾素活性

• PRC：血浆肾素浓度

为了降低由肾素抑制引起的假阳性结果，通常建议分别评估血浆肾素活性（PRA）和血浆醛固酮浓度（PAC）。如果PAC低于5-10ng/mL，则原发性醛固酮增多症（PA）的可能性较小。由于盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs，偶尔包括ACE抑制剂和ARBs）会导致肾素活性增加，与这些药物相关的假阴性更为常见。如果对PA的怀疑仍然很高，可以有选择性地停用这些药物（尤其是MRA），随后重新检测ARR。

确诊测试

如果ARR阳性且预检概率较高，大多数情况下建议进行确诊测试。对于那些存在持续低钾血症、PRA高度受抑（<1ng/nL/hour）且PAC≥20ng/dL的患者，可能无需进行确诊测试。

最简单的确诊测试是生理盐水抑制试验。

• 测试步骤：患者从上午8点到中午12点，以坐位状态输注2升0.9%生理盐水，分别在输注前后检测醛固酮、肾素和钾水平。

• 诊断标准：如果输注后血清醛固酮水平仍高于10ng/dL，则为阳性结果。

口服盐负荷试验

该试验资源需求较少，但需要患者连续3天每天摄入5克钠（通过食物或氯化钠片剂实现）。随后检测血清电解质、24小时尿钠和肌酐水平，以确认盐负荷的有效性和尿液收集时间是否合适，同时检测尿醛固酮排泄量。

• 诊断标准：如果24小时尿钠>200mEq，且尿醛固酮排泄量>12μg，则可确诊为原发性醛固酮增多症。

其他检测方法及注意事项

一些专家认为，生理盐水抑制测试和盐负荷测试可能会诱发高血压危象，因此他们建议患者在遵循典型高钠摄入的美国饮食（即高钠饮食）的同时，直接收集24小时尿液样本检测醛固酮。正确答案是(a)：如果同时检测的24小时尿钠水平>200 mEq/L，则可以将样本解释为协议化盐负荷（即尿醛固酮>12μg/24小时可被认为是阳性的确诊测试结果）。

另一些专家支持使用静脉生理盐水抑制测试，因为该测试在密切监测的环境下进行，如果出现因血压升高引发的不良反应，可以及时处理。

其他确诊测试选项包括：

• 卡托普利挑战试验（Captopril Challenge Test）

• 氟氢可的松抑制试验（Fludrocortisone Suppression Test）

但由于操作复杂且不常用，这些方法较少采用。

后续评估和治疗

一旦确诊，应进行腹部CT扫描（采用肾上腺增强协议），以区分单侧醛固酮分泌腺瘤与双侧增生，并排除罕见的肾上腺癌。如果由于手术风险较高或患者个人意愿而不适合手术，药物治疗（如MRA）是标准治疗，无论病变亚型如何。

如果考虑手术，建议在有经验的中心进行肾上腺静脉采样，以判断是否存在足够的单侧性病变从而进行单侧腹腔镜肾上腺切除术。

对于年龄小于35岁、患有明显PA且单侧肾上腺结节>1cm的患者，可直接进行肾上腺切除术，无需静脉采样。

双侧肾上腺增生患者的治疗：

需要终生接受MRA治疗，且根据耐受情况调整剂量，目标为：

• 血清钾水平维持在4.5mEq/L

• 血压目标<130/<80mmHg

新数据支持：

通过将肾素水平调控至>1ng/nL/hour，可能降低心血管事件发生率，并改善肾功能结局（如减缓估算肾小球滤过率下降）。

案例6：

一名45岁女性，患有甲状腺功能减退症，因难以控制的高血压到诊所就诊。她目前服用氯噻酮25mg每日一次，维拉帕米缓释剂240mg每日一次，卡维地洛25mg每日两次，以及缬沙坦，其剂量最近从160mg每日一次增加到每日两次。她的基础肌酐水平约为1.1mg/dL，但在过去的2-3个月中上升到1.8mg/dL，并在几周后的复查中得到确认。她的电解质面板显示钾为4.9mEq/L，碳酸氢盐为22mEq/L。

问题6：以下哪项检查应首先进行？

(a) 采用肾上腺协议的腹部CT扫描
(b) 多导睡眠监测
(c) 肾动脉造影
(d) 肾动脉双功能超声检查

问题答案：见以下文本。

肾动脉狭窄（RAS）的背景知识

肾动脉狭窄在顽固性高血压（RHTN）患者中非常常见，尤其是在以下人群中：

• 年长者

• 已知存在血管疾病者

• 动脉粥样硬化病史者

• 吸烟史者

• 糖尿病患者

• 慢性肾病（CKD）患者

RAS的严重程度通常通过加速性高血压（accelerated hypertension）和进行性肾功能恶化来判断。中度的肾血管性高血压通常可以通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻断治疗有效管理，无需干预。虽然大多数患者能耐受ACE抑制剂或ARB治疗，但小部分患者（特别是同时使用利尿剂的患者）可能会出现急性肾损伤。

双功能超声检查的优先性

双功能超声成像是高检前概率患者中最常进行的初步检查，因此正确答案是(d)。

• 峰值收缩速度（PSV）：
  PSV 是评估狭窄区域的最重要直接指标，升高的PSV 是诊断RAS最敏感和特异的超声标准之一。然而，在高血压状态下，所有动脉的PSV都可能略微升高，因此有些支持者会比较肾动脉和主动脉的PSV（肾/主动脉比值）来提供更可靠的测量。如果肾/主动脉比值升高，则高度提示RAS。

• 异常波形的识别：
  因为直接测量狭窄区域可能技术上较困难，一些研究集中于识别狭窄远端的异常波形。RAS中最常见的异常波形是“缓升-低峰”（tardus-parvus）波形，表现为肾动脉远端血流的缓慢上升（缓升）和较低的收缩峰值（低峰）。

• 模棱两可或矛盾结果时：
  如果超声检查结果不明确或矛盾，需要通过CT或磁共振血管造影（MRA）进行确认。需要注意的是，在肾功能下降的情况下，应权衡碘造影剂或钆造影剂的使用安全性。

• 技术难度：
  肾动脉双功能超声在某些体型较大的患者中可能因图像采集困难而具有较大技术挑战。如果超声检查结果为阴性，但患者具有较高的检前概率，仍不应因此放弃进一步的检查。

实验室检测与影像学的补充线索

• 虽然肾素活性（PRA）可能在RAS中升高，但由于可能受到高钠饮食和多种药物（参见表5）的影响，PRA测量对诊断帮助有限。

• 初步超声检查中，肾脏的不对称性或新出现的双侧肾萎缩可能为RAS的慢性程度和侧性提供重要的背景线索。

研究与干预的启示

• CORAL研究及早期的ASTRAL和STAR研究表明，医疗治疗加血管介入相比单纯医疗治疗并未显著改善结局。这些研究可能因严重血流动力学显著的RAS患者入组不足而受到限制。

• 在进行影像检查前，需要考虑哪些患者可能从狭窄病变的介入治疗中获益，例如：

• 单侧肾或严重双侧病变的患者，伴随肌酐快速升高；

• 使用ACE抑制剂/ARB和利尿剂后出现显著急性肾损伤的患者；

• 已确诊的纤维肌性发育不良（特别是在年轻女性中常见）；

• 已知存在RAS并出现急性肺水肿的患者。

对于不适合介入治疗的患者，可能无需进行影像学检查。

治疗建议

对于疑似RAS并在优化药物治疗后仍存在顽固性高血压的患者，应考虑以下治疗：

• 启用阿司匹林和他汀类药物；

• 戒烟。

案例7：

一名36岁女性，患有肥胖（BMI > 40kg/m²）、2型糖尿病和高脂血症，因新诊断的高血压就诊。尽管她在夏季成功减掉了30磅体重，但在随后的冬季无法维持体重下降。她加入了健身房，但由于慢性背痛和膝痛，未能保持规律的锻炼计划。在这些努力中，她停止使用所有用于疼痛控制的非甾体抗炎药（NSAIDs），并开始每日服用20mg的赖诺普利（lisinopril）。她的血压在诊所通过自动血压计（AOBP）测得轻度改善至145/83mmHg。随后，她接受了24小时动态血压监测（ABPM），并被转诊进行多导睡眠监测。

问题7：以下哪项在24小时ABPM中发现的血压变化最能提示阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSA）？

(a) 下午3点至5点的血压升高。
(b) 凌晨12点至5点的血压升高。
(c) 晚上6点至9点的血压降低。
(d) 早上7点醒来时的血压降低。

问题答案：见以下文本。

OSA与高血压的关系

睡眠紊乱可通过交感神经系统和**肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）**的过度激活导致顽固性高血压（RHTN）。这种过度激活可能表现为某些患者间歇性血压飙升，也可能表现为整体交感神经张力增加。筛查OSA症状（如打鼾、白天过度嗜睡、睡眠伴侣报告的频繁夜间觉醒或呼吸暂停事件）是发现这种疾病的最简单方法。

OSA在RHTN患者中高度流行，其特征是间歇性低氧发作，与夜间血压升高（即“非勺型”血压模式）相关（如案例7所示）。因此，正确答案是(b)。

OSA与其他因素的关系

• 体液潴留和仰卧位可能增加高危人群上气道水肿，这种情况可能通过利尿治疗改善。然而，需要注意的是，利尿剂引起的夜尿可能进一步损害睡眠质量，而对高血压管理没有净正面作用。

• CPAP治疗（每晚至少使用4小时）可使收缩压下降2-5mmHg，对于依从性更高或RHTN患者，这一降压效果可能更显著。但针对这些系统的辅助药物治疗（如睡前使用长效ARB、α-β受体阻滞剂和中枢α2激动剂）仍是必不可少的。

慢性肾病（CKD）与高血压的关系

高血压在慢性肾病患者中高度流行。由于肾小球滤过率（GFR）降低，肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统的活性增加，导致对钠的强烈再吸收和随后的容量扩张。除了钠对血管本身的直接有害作用（如加速动脉硬化），持续的钠和水再吸收还使CKD患者的高血压治疗更加复杂。

治疗的重要性

对于这些患者，应早期识别和治疗高血压，因为研究表明在CKD的后期阶段更难实现血压目标。

• CLICK试验：表明在CKD患者中，噻嗪类利尿剂可以安全有效地与袢利尿剂联合使用，以帮助抵消导致高血压的容量超负荷。

• 饮食限钠：仍然是治疗的基石，可以提高抗高血压药物的疗效，并可能减缓CKD的进展。

内分泌疾病与高血压的关系

尽管有许多内分泌疾病可能导致高血压，但它们的发生率相对较低。以下是这些疾病的简要描述（见表6）。

表6：罕见的内分泌性继发性高血压病因

参考文献：
Carey RB, Calhoun DA, Bakris GL, et al. Resistant hypertension: detection, evaluation, and management: a scientific statement from the American Heart Association. Hypertension. 2018:72(5)

. doi:10.1161/HYP.0000000000000084.

缩写说明：

• CT： 计算机断层扫描

• HSD2： 羟类类固醇脱氢酶2

• HU： Hounsfield单位

• MEN： 多发性内分泌腺瘤

• MRI： 磁共振成像

• NF1： 神经纤维瘤病1型

• SDH： 琥珀酸脱氢酶复合物

• T3： 三碘甲状腺原氨酸

• T4： 甲状腺素

• TSH： 促甲状腺激素

• VHL： Von Hippel-Lindau综合征

案例8：

一名72岁男性，患有射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）、4期慢性肾病（CKD）和自30岁初期以来的高血压病史。患者在非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）后3个月来到诊所就诊。他的血压（BP）未得到控制，在自动血压计（AOBP）上测得为164/63mmHg，尽管患者正在服用以下药物：赖诺普利40mg每日一次，氨氯地平5mg每日两次，美托洛尔100mg每日两次。最近的实验室检查显示急性肾损伤（AKI），肌酐升高至3.4mg/dL（基线为2.5mg/dL），钾（K⁺）为5.4mEq/L。

问题8：此时应进行以下哪种药物调整？

(a) 加入每日25mg依普利酮
(b) 将每日两次100mg的美托洛尔换成每日一次10mg的比索洛尔
(c) 将每日40mg赖诺普利减少到20mg，并加入每日12.5mg氯噻酮
(d) 停用赖诺普利，改为每日25mg螺内酯

问题答案：见以下文本。

RHTN的诊断
顽固性高血压（RHTN）的诊断标准是：在患者确认依从使用3种不同类别的抗高血压药物（通常包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统[RAAS]阻断剂，如ACE抑制剂或ARB，二氢吡啶类钙通道阻滞剂[CCB]，以及利尿剂[通常为噻嗪类]），且剂量达到最大或患者可耐受的最大剂量的情况下，血压仍然高于130/80mmHg。

噻嗪类样利尿剂
噻嗪类样利尿剂（如氯噻酮和吲达帕胺）相比于氢氯噻嗪具有更长的半衰期，是这一类别中更有效的抗高血压药物。此外，噻嗪类药物的低钾血症作用在某些情况下（例如本病例中）可能是有益的，因此本例中答案为(c)。
这些药物有多种双联或三联固定剂量的复方制剂形式，可提高患者的药物依从性并更快实现目标血压。

一线药物的副作用及进一步治疗
尽管上述3类药物是所有患者抗高血压治疗的基础，但它们均有一定的副作用，因此最大化剂量可能受到限制，并需要逐步增加其他抗高血压药物。

醛固酮受体拮抗剂（MRA）

• 由于有显著证据支持其疗效，以及未检测到的高醛固酮增多症的高患病率，在一线药物优化后，应考虑使用MRA。

• 高钾血症（特别是在持续使用ACE抑制剂或ARB以及伴有CKD的情况下）是MRA最常见的不良反应。

• 高钾血症可通过调整现有药物剂量来管理，例如添加或增加利尿剂剂量（如本病例中）或使用新型钾结合剂。

袢利尿剂的应用

袢利尿剂也可以作为二线药物治疗的一部分，但需注意不同药物的作用时间：

• 托拉塞米等长效药物因口服生物利用度高且作用时间长而被优先推荐。

• 相比之下，呋塞米生物利用度较低且作用时间短，需要每日多次服用。

非二氢吡啶类CCB

• 非二氢吡啶类CCB与RAAS抑制剂联合使用时可能具有轻微的抗蛋白尿作用。

• 然而，其降压效果尚未与一些新型药物（如钠/葡萄糖共转运蛋白2[SGLT2]抑制剂或GLP-1受体激动剂）在蛋白尿环境下的疗效进行对比。

• 无论是否存在蛋白尿，在某些情况下，非二氢吡啶类CCB可以安全地加入已包含二氢吡啶类CCB的治疗方案中。

顽固性高血压与交感神经抑制剂

• 任何需要5种或以上药物来控制血压的患者，无论其血压是否达到目标，都应被认为患有难治性高血压（refractory hypertension），这是RHTN的一种亚型。

• 在这种情况下，由于RAAS过度激活及其导致的容量超负荷已通过现有方案得到充分控制，进一步治疗应集中于抑制过度的交感神经系统活性。

β受体阻滞剂：

• 许多患者因合并症（如心力衰竭、房颤或近期心肌梗死）而已经服用具有α活性的β阻滞剂（如卡维地洛或拉贝洛尔），这些药物因其对整体死亡率的益处而被优先选择。

• 如果降压是主要目标，由于α1阻滞对血管的附加扩张作用，双α-β受体阻滞剂（如卡维地洛、拉贝洛尔）优于选择性β阻滞剂（如美托洛尔、比索洛尔）。

其他交感神经抑制剂：

• 中枢α2激动剂（如可乐定、胍法辛）。

• α1受体拮抗剂（如多沙唑嗪）。

• 直接动脉扩张剂（如肼屈嗪、米诺地尔）。
  这些药物在特定情况下可以非常有效，但可能导致显著的不良反应，限制其长期使用。

SGLT2抑制剂

虽然一般不被认为是抗高血压药物，但SGLT2抑制剂在伴随2型糖尿病、CKD和/或心力衰竭的患者中，除了其他代谢益处外，还可提供轻度的降压效果。

新型降压药物

针对新靶点的降压药物（如醛固酮合成酶抑制剂和内皮素受体拮抗剂）已被批准或正在进行III期临床试验，为顽固性高血压的治疗提供了新的希望。

图 2 难治性高血压的药物治疗。缩写：ACE，血管紧张素转换酶；ARB，血管紧张素受体阻滞剂；BP，血压；DHP CCB，二氢吡啶钙通道阻滞剂；MRA，盐皮质激素受体拮抗剂。

肾神经消融术（RDN）

案例9：
一名67岁女性，有2型糖尿病和痛风病史，因随访评估高血压来到诊所。她每日服用缬沙坦320mg。在过去的治疗中，她使用噻嗪类利尿剂和螺内酯时曾发生严重低钠血症；因心动过缓无法耐受β阻滞剂或α激动剂；使用肼屈嗪时出现狼疮样综合征；服用氨氯地平时出现牙龈增生。在诊所通过自动血压计（AOBP）测得血压为151/93mmHg，24小时动态血压监测（ABPM）显示其白天平均血压为149/91mmHg。她担心自己的高血压问题，因为她的妹妹最近患了中风。患者询问自己是否适合接受肾神经消融术（RDN）。

问题9：以下关于RDN的说法中哪项正确？

(a) RDN 的益处仅限于顽固性高血压（RHTN）患者。
(b) 对于对多种药物不耐受的患者，可以推荐RDN。
(c) 第二代安慰剂对照试验显示RDN增加了肾动脉狭窄（RAS）的风险。(d) RDN可使收缩压降低10-12mmHg。

翻译正文：

交感神经系统过度活跃，特别是在肾神经水平，是顽固性高血压（RHTN）的一个已知诱因。肾神经消融术（RDN）是一种新型的非药物治疗方式，通过导管消融靶向肾交感神经以降低血压。

最初对这一技术的热情因SYMPLICITY HTN-3研究的结果而减弱。这是一项安慰剂对照试验，未能显示RDN的显著益处。然而，后续的几项第二代随机安慰剂对照试验确实显示了RDN的降压效果，这重新激发了人们对该技术的兴趣。迄今为止，这项技术的安全问题较少，且最新研究表明，无论是否使用降压药物，RDN在广泛患者中可能具有潜在益处。

大多数试验显示，与安慰剂对照组相比，RDN可使平均收缩压降低约4-7mmHg。需要注意的是，目前发表的安慰剂对照试验的随访时间相对较短，并排除了估算肾小球滤过率（eGFR）<30mL/min/1.73m²的患者。

2023年底，美国食品药品监督管理局（FDA）批准RDN用于以下患者：

• 使用抗高血压药物后血压仍未控制的患者，或

• 如本病例中所述，对多种抗高血压药物明确存在不耐受的患者。

因此，正确答案是(b)。

进一步研究方向：

需要在该领域进行更多研究，以确定最佳患者选择标准，并评估RDN的长期益处和潜在安全风险。

原文链接：

https://www.ajkd.org/article/S0272-6386(24)00793-5/fulltext