介绍
本期《AJKD肾脏病核心课程》分为两部分，更新并扩展了2003年核心课程《肾活检的处理方法》。第一部分以简要叙述的形式介绍了肾活检的分配和处理方法。第二部分以提纲形式展示了一系列损伤模式的鉴别诊断，并讨论了特定病变的解释。这些病变和特定疾病随后在《肾脏病理学图谱II》中进行了详细的临床病理学讨论。
组织取样、分配和处理
取样
样本大小
必须获得足够的样本量以进行诊断。关于活检指征、操作以及相对和绝对禁忌症的详细讨论见《本肾活检的最新进展》核心课程。针的规格对样本量有显著影响。虽然常用18或19号针通常可提供具有诊断意义的样本，但这些样本很小且狭窄，可能不足以代表血管。对于少量肾小球的局灶性病变，光镜检查可能需要25个肾小球才能有超过95%的几率检测到这些病变。对于节段性病变，制备连续切片和层次是关键，以增加在组织切片中识别这些病变的机会，尤其是在可用肾小球数量有限时。诊断所需的最小样本大小因特定诊断而异，例如膜性肾病可以通过单个肾小球诊断，但即便如此，仍需更多肾小球以全面评估病变的特征及其慢性化或瘢痕形成的程度。移植诊断在样本中包含至少7个来自2个不同皮质部位的肾小球时最准确。对于大多数光镜评估，8至10个肾小球有助于充分评估病变的严重性和分布。
样本位置
皮质下皮质样本中与老龄/高血压相关的全球硬化和非特异性瘢痕表现较多。邻髓质的肾小球在局灶节段性肾小球硬化（FSGS）中最早受到累及，样本中应包括此区域以优化检测。某些病变在皮髓交界区或髓质区域更为明显（如多瘤病毒肾病）。
分配组织
可以使用解剖显微镜识别含有肾小球的皮质实质，也可不借助视觉引导，从每个活检样本的两端各切取1毫米的立方体，置于戊二醛中进行电镜检查。然后将剩余的活检样本分为两部分，将较长的三分之二部分用于光镜固定，而较短部分放入组织运输介质中用于免疫荧光。如果使用甲醛固定组织上的免疫组织化学（IHC）代替冷冻组织免疫荧光，则在分配电镜样本后，将剩余组织全部用于光镜和IHC。分配应在干净表面上（如蜡切板）使用锋利的剃刀或刀片以避免压碎活检样本。
组织处理
避免使用镊子以防压碎组织。可将组织粘附在一根细木棒上，然后分别将其放入固定液或运输介质中。避免用被固定液污染的手术刀或剃刀触碰组织（这会污染免疫荧光的组织，可能导致假阴性结果）。
分配与固定剂
对本肾活检的充分评估包括光镜、免疫荧光或免疫组织化学以及电镜。对于移植活检，光镜和免疫荧光或免疫组织化学被视为标准，许多情况下重复活检仅需光镜和C4d染色，最佳由冷冻组织上的免疫荧光完成。然而，我们建议移植活检的首次活检中分配电镜组织，因为初始疾病过程通常未知，电镜可能在评估移植物功能不全时具有意外的诊断价值。在后续的移植活检中，是否分配电镜样本取决于临床情况（如蛋白尿、对复发或新发沉积相关疾病的担忧）。尽可能分配小块组织用于电镜，能在复杂病例中提供最佳诊断机会。
光镜
对于大多数鉴别诊断，应将皮质的最大部分置于固定液中进行光镜检查。固定剂包括福尔马林、甲醛，或较少使用的酒精性Bouin或Zenker固定剂。尽管福尔马林可能无法提供与Zenker固定剂一样的形态学细节，但使用福尔马林允许进行更多的IHC辅助检测，如个别病例需要的特殊染色。若需观察尿酸结晶，建议使用乙醇。
免疫荧光显微镜
用于免疫荧光的组织应包括一小块皮质，通常为3至4毫米。免疫荧光样本可以直接冷冻或置于运输介质中（如Michel），并运送至实验室。在此介质中，组织在室温下可稳定以快速邮寄至中央实验室。
免疫组织化学
在一些实验室中，使用甲醛固定组织上的IHC代替冷冻组织上的免疫荧光，效果良好，可识别沉积的免疫球蛋白和补体。此技术需熟练的组织技术员，且若组织已固定或石蜡包埋时间过长，可能效果不佳。
电镜
电镜需要将小的1毫米立方皮质组织放入戊二醛中。
组织处理
光镜
光镜样本经脱水后嵌入石蜡块中，并获取多层2.5至3微米厚的连续切片进行染色。常规染色包括苏木精和伊红（H&E）、过碘酸–希夫染色（PAS）、银亚胺（Jones）和Masson三色染色。还需制备一些未染色切片以备必要的特殊研究。通常需要5小时的处理、切片和染色时间以制备光镜切片。
免疫荧光显微镜
免疫荧光样本用最佳切割温度（OCT）化合物包围后，在冷冻切片机中冷冻（如果在活检后未直接冷冻）。切片后，用乙酮固定并用荧光素标记的抗体染色，包括IgG、IgA、IgM、补体成分C3（3条补体途径的交汇处）及C1q和/或C4（经典途径），κ和λ轻链、纤维蛋白原和白蛋白。一些实验室使用过剩蛋白为替代补体途径活化的标记。C4d补体产物是经典途径和甘露糖结合凝集素途径的标记，最好在冷冻组织上染色，若在石蜡块组织上染色敏感性较低。通常需要1至2小时的处理、切片和染色时间以制备免疫荧光切片。
电镜
电镜样本需在塑料硬质介质中固定，使用甲苯胺蓝对厚切片进行染色，以识别特定区域并切割薄片，置于网格上以进行电镜检查。通常需2个工作日处理样本并制备薄切片用于超微结构检查。微波处理可以加速聚合并缩短处理时间，但形态学可能不理想。
挽救技术
若在任何介质中组织不足，有时可通过以下方式获取结果：
从冷冻组织挽救光镜
免疫荧光后剩余的冷冻组织可固定在福尔马林中用于光镜检查。尽管该方法可能会产生冷冻伪影并丢失部分形态学细节，但在原始光镜样本不足时可提供宝贵信息。
从石蜡包埋组织挽救电镜
可从石蜡块中的光镜样本处理剩余组织用于电镜检查。注意，使用此处理方法肾小球基底膜（GBM）会出现伪影变薄，无法准确测量GBM厚度。重新处理冷冻组织（用于免疫荧光的）用于电镜是可能的，但质量不一，可能伴有显著伪影。从冷冻组织挽救电镜会产生重大伪影，不建议使用。
从石蜡组织挽救免疫荧光在经蛋白酶或蛋白酶K消化后，在固定的石蜡包埋组织切片上进行免疫荧光，可在原始免疫荧光样本中没有肾小球时提供诊断信息。沉积物检测的敏感性因类型而异。此方法能有效检测IgA沉积，但无法检测抗GBM染色，膜性肾病的结果不确定。结晶轻链沉积不能通过冷冻切片免疫荧光可靠检测，但在甲醛固定石蜡包埋（FFPE）切片经蛋白酶消化后能有效检测。一些在常规冷冻组织免疫荧光中未检测到的掩盖沉积物（由于构象变化使抗体靶位点隐藏）可在蛋白酶消化后检测到。这一技术在评估C3肾小球病和可能的沉积克隆性中有用（详见相关章节）。
组织检查
我们现在将概述评估损伤的方法，并将病理改变定位于特定解剖结构部分。损伤分为活动性和慢性病变。此外，损伤还可分为主要累及肾小球、血管或小管间质，认识到最终任何一个解剖部位的损伤可能会影响到其他解剖部位。我们根据这些解剖部位组织讨论特定的病变。
活动性与慢性病变
肾小球的活动性病变包括细胞增生（包括系膜细胞或内皮细胞的增生，后者包括白细胞的浸润）、纤维素样坏死（破坏结构）、肾小球基底膜（GBM）破裂和核碎裂。新月体是对损伤的反应，它破坏了毛细血管壁。早期病变主要表现为壁细胞增生，随后伴有炎性细胞浸润和纤维组织形成。新月体分为细胞性（活动性）、纤维细胞性（活动性和慢性）和纤维性（慢性）。小管间质的活动性病变特征为水肿、炎性浸润，通常伴有小管炎，浸润的细胞包括淋巴细胞、浆细胞和/或多形核白细胞。血管的活动性病变包括内膜肿胀坏死、血栓形成和炎症（血管炎）。
肾小球的慢性病变包括硬化（节段性或全局性）和纤维新月体。硬化模式结合免疫荧光（IF）和电镜（EM）检查，并结合临床发现，有助于推断其病因。GBM的慢性改变包括基底膜基质增厚和双重性。纤维新月体是慢性病变，而纤维细胞性新月体病变是活动性和慢性病变的混合。小管间质的慢性病变包括间质纤维化和小管萎缩，通常并行发展。纤维化区域中常见淋巴细胞浸润，这是瘢痕形成过程的一部分。这些区域中的中性粒细胞提示可能存在其他病因。血管的慢性病变包括中膜增厚、透明变性和内膜或中膜纤维化。内膜同心性增生（"洋葱皮"病变）提示与慢性内皮损伤相关的损伤，如硬皮病或严重高血压。
病变类型
通过IF（或IHC）、EM和光镜（LM）检查对于确定病变的性质和病因学至关重要。肾脏病理学会的一组病理学家最近提出了一套详细的形态学病变描述定义，旨在统一报告。
特殊染色有助于确定GBM增厚是否由于免疫复合物沉积引起，因为Jones银染不会染色沉积物和细胞。一些染色剂如PAS染色可以突出显示大范围的沉积物或免疫复合物的毛细血管内积聚，这些沉积物可能在狼疮性肾炎或冷球蛋白性肾小球肾炎（GN）中见到。通过IF评估可确定病变是否由免疫复合物或其他沉积物介导。EM有助于确定沉积物的特定位点、沉积物的性质、GBM异常、足细胞突起消失和其他特定异常，例如小管或间质的变化。LM与IF和EM结合临床病史，是最佳解释的必要条件。
在本核心课程的其余部分，我们提供了各种病变/损伤模式的综合鉴别诊断，并在AJKD《肾脏病理学图谱II》的链接中展示了疾病特定的实例。
原发性肾脏特异性病变概述
I. 肾小球病变
A. 光镜下GBM增厚外观
i. 光镜下GBM增厚并且IF阴性
a. 银染无双重轮廓，电镜下致密层增厚
糖尿病肾病。
特发性结节性肾小球硬化。
b. 银染呈双重轮廓
慢性（血栓性）微血管病变。
注：微血管病变在此阶段可能检测不到血栓；当缺少血栓时，更适合称为“慢性微血管病变”。
注：在一些慢性血栓性微血管病（TMA）病例中，可能出现内皮/系膜细胞增生，这时需考虑膜性增生性肾小球肾炎（MPGN）模式的鉴别诊断（详见MPGN模式部分）。移植肾小球病（参见“移植肾病变概述”部分和慢性抗体介导的排斥图谱部分）。
c. 银染不规则，电镜下“篮织样”结构：遗传性肾炎（Alport综合征）。
d. 银染出现可变的尖刺或双重轮廓：可能由标准冷冻组织IF上的掩盖性沉积物引起，在经过蛋白酶消化后在石蜡包埋组织上IF显示阳性（电镜也可见沉积物，具体情况详见相关部分）。
ii. 光镜下GBM增厚并且IF阳性
a. 毛细血管袢颗粒性IgG多克隆及C3染色，Jones染色显示尖刺，电镜下可见上皮下沉积物：膜性肾病。
注：特定病因的诊断通过IF、EM、临床病史及膜性肾病中新抗原（如PLA2R、THSD7A、EXT1/2、NELL-1等）的染色来辅助。
b. 沿毛细血管袢分布的沉积物呈腊肠形轮廓，系膜颗粒性沉积，银染下GBM双重轮廓，电镜下可见内皮下沉积物：由沉积物引起的MPGN。
需要进一步确定沉积物的性质，是否为C3优势或免疫球蛋白（单克隆或多克隆）。MPGN模式可能由免疫复合物（如MPGN和局灶性及弥漫性狼疮性肾炎）、其他沉积物（如纤维性GN）或克隆性沉积物（伴单克隆免疫球蛋白沉积的增殖性GN）或C3肾小球病（包括C3 GN和致密沉积病（DDD））引起。
c. 多克隆IgG，全套染色（即IgG、IgA、IgM、C3、C1q），提示狼疮性肾炎III型（局灶）或IV型（弥漫），取决于受累肾小球的比例是<50%还是≥50%。
d. 多克隆IgG伴强IgM成分，常见克隆转换（即1种轻链明显占优势）；毛细血管腔内强PAS阳性沉积物（冷凝块）和短纤维结构：冷球蛋白性肾小球肾炎。
e. 多克隆IgG伴较少C3，GBM银染双重轮廓不规则，电镜下呈现随机排列的纤维结构，Congo红阴性，IHC显示DNAJB9阳性：纤维性GN。
注：罕见地，纤维性GN表现出明显的克隆性沉积。新抗体结合重链和轻链区域的研究及质谱支持该沉积物在几乎所有病例中都是多克隆的。
iii. 光镜下GBM增厚并且IF可变
淀粉样沉积可导致GBM增厚，银染显示长羽毛状尖刺，Congo红阳性（参见AL淀粉样变性）。
AL淀粉样变显示1种轻链的IF阳性，呈模糊的系膜和毛细血管壁图案，通常也见于血管（最常见λ，但κ也可形成淀粉样变；罕见的重链淀粉样变存在）。
注：在其他类型的淀粉样变中，IF阴性或仅显示非特异性陷阱，具体类型可通过IHC和/或质谱确定（参见遗传性和其他非AL淀粉样变性）。
B. 电镜下GBM变薄
IV型胶原异常，如Alport综合征，在X连锁受累男性、常染色体隐性杂合子男性或女性以及X连锁杂合子女性中表现为早期GBM变薄（参见薄肾小球基底膜病变和Alport综合征）。
注：光镜无法可靠检测薄GBM。GBM必须显著变薄才能诊断薄GBM病变，因为在健康个体中也可能出现非常局限的变薄。
注：GBM厚度随年龄增长而正常增加，因此厚度必须与年龄匹配的对照相比（∼100 nm vs 200 nm在1岁与8岁，325 nm vs 375 nm在成年女性与男性之间的平均值）。
注：通过对IV型胶原亚型的特殊免疫染色可以更具体地诊断导致GBM变薄的异常类型。胶原IV α5链的完全缺失表明X连锁Alport男性。胶原IV α5链的镶嵌染色模式表明X连锁杂合子女性。Bowman囊保存胶原IV α5染色但GBM缺失表明α3或α4链突变的常染色体Alport。
C. 系膜增生
i. 可变的系膜增生伴结节：结节性硬化可能在以下情况下见到。与IF和/或EM相关联可区分这些可能性：
a. 糖尿病肾病：结节性硬化，基质增加多于细胞，GBM增厚，小动脉透明样变性（入球和出球），无沉积物。
b. 单克隆免疫球蛋白沉积病：最常见类型是轻链沉积病（参见轻链沉积病，轻链和重链沉积病，重链沉积病）。
结节性硬化伴GBM和小管基底膜（TBM）单克隆轻链染色，电镜下对应的无定形粉状沉积物。
c. 特发性结节性肾小球硬化：形态上类似糖尿病性肾小球硬化，但患者无糖尿病。
d. 淀粉样变性（参见AL淀粉样变性和遗传性及其他非AL淀粉样变性）：系膜区域相对无细胞扩展，可为结节状，光镜下GBM可见羽状尖刺，电镜下为9-11 nm的随机排列纤维，Congo红阳性。
e. MPGN模式：可以为结节状，原因多种（详见下文），通过IF、EM、IHC诊断（见MPGN）。
ii. 系膜增生伴IF阳性且无结节——原因鉴别很大程度依赖于IF结果：
a. 系膜狼疮性肾炎（参见最小系膜和系膜增生性狼疮性肾炎（ISN/RPS I和II型））：IF和EM，以及临床病史区分系膜狼疮性肾炎与其他系膜免疫复合物原因。狼疮性肾炎的特征是IF通常阳性，所有3种免疫球蛋白和两种补体（全套染色），EM下内皮细胞中可见网状聚集物（高干扰素水平的痕迹，分布在全身内皮细胞中）。
b. IgA肾病（IgAN）：通过IF诊断。优势或共优势（与其他免疫球蛋白）IgA系膜沉积，最常见于电镜下检测到的系膜沉积物是典型的。沉积物可能扩展到邻近GBM的内皮下区域，常引发局灶性毛细血管内增生反应。
c. 慢性感染相关的GN：沉积物可能以IgG或IgM为主。EM中除系膜沉积物外，任何上皮下驼峰状沉积物的存在强烈暗示感染相关病因（参见感染后肾小球肾炎）。由于补体失调导致的 C3 显性 GN 也可能出现驼峰状沉积物。
iii. 系膜细胞增生但无免疫复合物——鉴别诊断包括：
a. 微小病变病（MCD）/局灶节段性肾小球硬化（FSGS）的变异型
电镜（EM）显示未经治疗的MCD或原发性FSGS中广泛的足突融合（由于足细胞受损）。
b. 早期糖尿病肾病
电镜显示基底膜（GBM）增厚。
c. 非特异性发现
D. 毛细血管内增生
膜性增生性肾小球肾炎（MPGN）模式的特征是系膜和毛细血管内细胞增生，这一术语表示内皮细胞显著增生并伴随白细胞浸润到肾小球毛细血管内，光镜（LM）显示GBM呈双重轮廓。肾小球可能显示结节状图案。免疫荧光（IF）、电镜（EM）和/或免疫组织化学（IHC）是具体诊断的必要手段。如果MPGN模式是由沉积物引起，IF或IHC将显示沉积物沿毛细血管袢和系膜区域分布，并可通过EM观察到内皮下和系膜区沉积物。此模式的病因可能包括：
免疫复合物（如包含免疫球蛋白和补体，参见膜性增生性肾小球肾炎部分），
C3主导沉积物（见C3肾小球病），
单克隆蛋白（见轻链沉积病等），
其他沉积物或慢性微血管病变（有或无血栓形成，参见血栓性微血管病部分）。
具体分类如下：
i. MPGN模式由于免疫复合物沉积
以IgG为主，光镜显示GBM双重轮廓，电镜可见内皮下和系膜区沉积物。
ii. 狼疮性肾炎III型（局灶型）或IV型（弥漫型）
特征为IF阳性，通常为3种免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）及补体成分C3和C1q（或C4）（即“全套染色”），内皮细胞可见网状聚集物（干扰素水平高的标志）。
iii. 冷球蛋白血症性肾小球肾炎（CryoGN）
以IgM为主，电镜可见沉积物特征结构，有时PAS染色显示毛细血管腔内强阳性沉积（冷凝块）。
iv. 感染后肾小球肾炎
最常见特征为肾小球束中性粒细胞显著浸润，IF显示IgG和C3呈“星空样”分布，电镜显示上皮下驼峰状沉积物。慢性期（多见于成人）称为“感染相关肾小球肾炎”（IRGN），此时经典的急性病变可能不明显，伴轻度细胞增生、少量或无中性粒细胞、少见驼峰样沉积。
v. 纤维性肾小球肾炎（Fibrillary GN）
以IgG多克隆为主，电镜显示随机排列的11-24 nm纤维结构，Congo红阴性，IHC显示DNAJB9阳性。
vi. 免疫管状肾病（Immunotactoid Glomerulopathy）
以IgG为主，沉积物通常为单克隆，电镜显示微管状或平行排列结构，通常与异常蛋白血症相关（如冷球蛋白沉积）。
vii. 致密沉积病（DDD）
仅C3或C3为主的染色（比IgG高出至少2个强度级别），免疫球蛋白有限，电镜显示GBM致密转化和致密系膜结节。
viii. C3主导的肾小球肾炎（C3 GN）
仅C3或以C3为主的染色，免疫球蛋白少或无，沉积物呈多种密度，可位于内皮下、系膜区，并常见膜内沉积（GBM渗透），电镜下也可能出现驼峰样上皮下沉积。
E. 硬化
肾小球硬化应根据其在肾小球束内的位置和特征进行评估。某些FSGS病例中，硬化发生前可见肾小球肥大（Glomerulomegaly）。需结合年龄匹配评估肾小球大小。
i. 常见型硬化
局限于肾小球束内任何位置，表现为毛细血管腔闭塞，伴基质或透明物质增加，电镜显示广泛的足突融合，典型于FSGS（参见经典FSGS）。
ii. 塌陷型肾小球硬化（Collapsing Glomerulosclerosis）
定义为肾小球束塌陷及回缩，可为节段性或全局性，伴上皮细胞增生，常见于APOL1高风险等位基因患者，也与病毒感染（如HIV、SARS-CoV-2）、药物（双膦酸盐等）或缺血相关。
注：此病变预后较其他类型FSGS差。HIV或SARS-CoV-2相关病例电镜可见网状聚集物。
iii. 近端极型（Tip Lesion Variant）
定义为硬化累及肾小球近端小管极，伴小管黏附及毛细血管腔泡沫细胞，电镜显示足突广泛融合，预后较好。此病变非FSGS特异性。
iv. 门部型（Hilar Variant）
硬化位于血管极，常伴透明变，通常与低肾单位数或肾单位超负荷的反应相关（如肥胖相关肾小球病变）。
v. 继发性硬化
可发生于任何损伤，伴免疫沉积病的硬化可见于愈合的坏死性损伤，通常伴宽基黏连、纤维性新月体及/或肾小球周围纤维化。
F. 新月体
新月体根据纤维化程度分类为细胞性、纤维细胞性或纤维性，新月体越纤维化，治疗反应越差。新月体由增生的壁层上皮细胞及不同的炎症细胞和基质组成，出现在任何导致毛细血管壁破裂的损伤中。
i. 免疫相关病因：
a. 抗肾小球基底膜抗体介导的肾小球肾炎中，肾小球基底膜的毛细血管壁呈线性 IgG 染色，呈多克隆性，C3 不连续或呈颗粒状。电子显微镜下未发现沉积物。除非患者还患有显微镜下多血管炎（参见寡免疫性坏死性新月体性肾小球肾炎），否则不存在肾小球外肾脏病变。
b. 免疫复合物病（如狼疮性肾炎III型或IV型、感染后肾小球肾炎、IgAN）。
c. 无免疫（少免疫）坏死性新月体性肾小球肾炎
IF和/或EM显示沉积物极少或无。
d. 肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）或嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EPA）。
G. 少见病变—罕见疾病
注意：EM 和/或 LM 可能揭示可用于诊断特定疾病的异常积累。
i. 泡沫足细胞
泡沫足细胞：最常见的病因是法布里病。在电子显微镜下，各种细胞（尤其是足细胞）中都可以看到髓鞘体型内含物。其他储存疾病也可能导致这种病变（参见法布里肾病）。
ii. 肾小球内泡沫巨噬细胞
常伴继发性硬化，需考虑脂质储存病（如LCAT缺乏）。这种病变也可见于糖尿病肾病，并伴有硬化和明显蛋白尿。
iii. 丰富的III型带状胶原沉积
见于电镜下肾小球系膜区、内皮下的III型带状胶原沉积，需考虑III型胶原肾小球病。
II. 血管病变
A. 硬化
内膜纤维化/中层肥厚：常见于高血压相关的变化（参见动脉性肾硬化）。
B. 血栓性病变
i. 小动脉/肾小球为主的病变：典型见于血栓性微血管病（TMA），如溶血性尿毒症综合征。微血管病变不伴血栓的情况包括血管壁坏死、血管壁内红细胞碎片和内膜黏液样扩张。
ii. 小动脉/小叶间动脉为主的微血管病变：更典型见于系统性硬化症。其形态学上可能完全与严重高血压引起的病变重叠（参见动脉性肾硬化）。
C. 坏死
纤维素样坏死（如系统性硬化症和严重高血压，参见动脉性肾硬化）：用于描述血管壁坏死，呈块状、嗜酸性外观，通常含有纤维蛋白和核碎裂碎片。
D. 血管炎
定义为血管的炎症，表现为淋巴细胞或中性粒细胞的浸润，可以是全层炎症或仅限于内膜。狼疮血管炎或冷球蛋白血管炎中可能见到IF阳性。少免疫状态也可能伴有血管炎病变（参见局灶或弥漫性狼疮肾炎、ISN/RPS III和IV类及冷球蛋白相关肾小球肾炎）。
E. 栓塞性病变
胆固醇栓子：常滞留在小叶间动脉，有时也出现在下游更小的血管中（很少出现在肾小球中），在光镜下表现为清晰的裂缝状空间，周围伴有单核细胞反应（胆固醇在样本处理过程中被提取）。
F. 内皮细胞病变
内皮细胞肿胀：是子痫前期/子痫中内皮病变的特征（参见血栓性微血管病）。
III. 管小管间质病变
A. 坏死 vs 急性小管损伤 (ATI)
i. 明显坏死：细胞脱落（参见毒性急性小管损伤）。
ii. ATI：表现为扁平化的再生上皮，常伴有空泡化，有时可见细胞脱落，但无增厚的管小管基底膜。注意：急性小管坏死可以单独发生，或伴随肾小球坏死（此组合称为皮质坏死，可影响皮质的大面积区域）。注意：缺血性病因通常导致区域性损伤；毒性病因则常引起单个细胞的损伤/起泡/退变/凋亡。
B. 水肿
描述：间质空间扩大，松散外观，正常厚度的管小管基底膜（TBM）通常由水肿引起。与间质纤维化形成对比（见下文），后者表现为管小管间距较大，TBM增厚，伴有致密的纤维化组织和胶原基质增多（参见急性间质性肾炎、慢性间质性肾炎和小管萎缩）。
C. 间质炎症
i. 管腔内中性粒细胞形成管型：急性肾盂肾炎的诊断依据。
ii. 间质或小管周围毛细血管中性粒细胞：可能无特异性，也可能由肾静脉血栓形成或急性抗体介导的排斥反应引起（见移植章节）。髓质血管炎中，髓内直血管中性粒细胞增多，可能由ANCA相关性血管炎或药物过敏反应引起（参见急性间质性肾炎和少免疫坏死性新月体性肾小球肾炎）。
iii. 间质中的淋巴细胞伴水肿：诊断为急性间质性肾炎，病因多样（参见葡萄膜炎相关间质性肾炎和原发性干燥综合征的肾病）。注意：在原发性肾炎中也可见伴随的小管炎。
iv. 淋巴细胞伴间质纤维化：是慢性间质性肾炎的重要特征。注意：这是非特异性诊断，应积极寻找潜在病因，如轻链管型肾病（参见“管腔内管型”章节、慢性间质性肾炎、轻链管型肾病、葡萄膜炎相关间质性肾炎和原发性干燥综合征的肾病）。注意：造血系统肿瘤浸润肾脏可表现为恶性细胞的浸润，这些细胞可能是淋巴细胞、母细胞或其他细胞。细胞形态单一，周围脂肪浸润，母细胞外观，细胞学异型性，以及相关肿瘤病史，结合免疫组化（IHC）可辅助诊断。
v. 集中的嗜酸性粒细胞：考虑过敏反应（参见急性间质性肾炎）。注意：在糖尿病肾病中，嗜酸性粒细胞可见于瘢痕和未瘢痕区，并不暗示过敏反应。
vi. 肉芽肿：非坏死性肉芽肿的常见原因是过敏反应。融合性肉芽肿提示可能的结节病（参见急性间质性肾炎和结节病）。
vii. 坏死性肉芽肿：提示感染，尤其是结核、真菌或腺病毒。
viii. 伴TBM免疫荧光阳性的间质炎症：
IgG线性染色：诊断为抗TBM抗体病。
TBM沿线颗粒状、离散的免疫复合物沉积（IF和EM可见）：最常见于狼疮肾炎，也可见于约25%的多瘤病毒肾病病例和大多数IgG4相关疾病。
D. 管腔内管型
i. 色素管型：
胆红素管型（如急性肝功能衰竭中，Hall染色阳性）（参见胆汁肾病）。
肌红蛋白管型：横纹肌溶解症中可见（抗肌红蛋白IHC染色阳性），EM下具有特征性外观。
大量铁色素：大量含有铁色素的小管：考虑镰状细胞性肾病；溶血，如果红细胞大部分完整并延伸至鲍曼氏腔和小管周围毛细血管，则考虑抗凝性肾病。注意：Prussian蓝染色可检测降解的血红蛋白中铁（如在间质或管小管中）；抗血红蛋白IHC更适合检测血红蛋白。
ii. 其他管型：
Tamm-Horsfall蛋白：染色呈粉红色，泄漏至间质时可引发局部肉芽肿反应。
脆性外观伴周围多核巨细胞反应：高度提示轻链管型肾病（也称为骨髓瘤管型肾病）。注意：并非所有轻链管型肾病均表现为管型轻链单克隆染色。建议在福尔马林固定的石蜡组织上使用蛋白酶处理后进行IF。
E. 晶体
i. 可偏振晶体：
草酸钙晶体：最常见的可偏振晶体，光镜下呈相对透明的外观，在偏振下具有扇形双折射形态。注意：草酸症可为继发性（如肠源性高草酸尿症）或原发性，后者由于草酸代谢关键酶的基因缺陷导致；散在的草酸钙晶体常继发于瘢痕形成和低肾小球滤过率。原发性草酸症或由乙二醇摄入引起的草酸症以及小肠旁路术后草酸症中，晶体非常多，伴随小管损伤。
2,8-二羟基腺嘌呤（2,8-DHA）晶体：偏振下与草酸钙晶体相似，但H&E染色呈泥棕色（对比草酸钙的透明无色）（参见2,8-二羟基腺嘌呤尿症）。
ii. 不可偏振晶体：
磷酸钙晶体：不可偏振，H&E染色呈蓝紫色（参见肾钙质沉着症和急性磷酸盐肾病）。
茚地那韦：管内结晶物质呈矩形，周围伴肉芽肿反应（参见茚地那韦肾病）。
尿酸晶体：呈羽毛状，伴周围痛风结节反应（参见痛风性肾病）。
F. 间质纤维化和小管萎缩 (IFTA)
IFTA与肾功能的相关性通常优于肾小球病变的程度，肾小球病变多为局灶性和节段性，早期糖尿病肾病除外，后者弥漫性病变常见，伴轻度肾小球增大和系膜扩张。病变模式可提示病因：
弥漫模式：无特异性。
沿髓射线的条纹状：与髓射线缺血相关，如环孢素毒性（参见钙调神经磷酸酶抑制剂肾毒性）。
斑块/地理形状，拼图模式：提示慢性肾盂肾炎，常伴有甲状腺化外观的管腔内管型（类似甲状腺胶质）。
小管内分泌改变：见于长期缺血，周围间质基质较少（参见缺血性急性小管损伤）。
移植肾病变的概述
许多疾病可能在移植肾中复发，包括免疫复合物和补体相关疾病（如IgA肾病、狼疮性肾炎、MPGN、DDD）以及非免疫性疾病（如糖尿病肾病、FSGS）。在移植肾的首次活检中应进行免疫荧光（IF）评估，必要时根据临床情况使用电子显微镜（EM）进行进一步分析（参见“原发肾特定病变概述”部分）。
I. 肾小球病变
A. 肾小球炎伴有单核细胞/中性粒细胞增多
需要考虑抗体介导的排斥反应、病毒感染或复发性或新发的肾小球肾炎（参见“急性抗体介导排斥反应”和“慢性抗体介导排斥反应”以及“内毛细血管细胞增生”部分中讨论的各种肾小球疾病）。
B. 肾小球中出现细胞增大伴核模糊现象
可能为病毒感染，尤其是巨细胞病毒（CMV）；少见情况下，BK病毒也可能感染肾小球上皮细胞。
C. 肾小球内纤维蛋白血栓
这种病变可能由抗体介导的排斥反应、药物毒性导致的血栓性微血管病（TMA）、供体来源的弥散性血管内凝血（DIC）或原发性肾脏病变引起：
抗体介导的排斥反应：通常伴有肾小球炎和小管周毛细血管炎（参见“急性抗体介导排斥反应”）。
非典型溶血性尿毒综合征（HUS）复发（参见“血栓性微血管病”）。
药物引起（如钙调磷酸酶抑制剂毒性）（参见“血栓性微血管病”）。
志贺毒素相关（参见“血栓性微血管病”）。
D. 肾小球基底膜（GBM）双轨样改变
移植性肾小球病变（通过EM可见内稀层扩展的透明物质，无免疫复合物沉积）：通常为急性抗体介导排斥反应的慢性后遗症（参见“慢性抗体介导排斥反应”）。
TMA慢性组织修复期。
复发或新发的MPGN类型疾病（如冷球蛋白相关肾炎、C3肾小球病）：IF和EM可区分免疫复合物病因与其他GBM双轨样改变病因（参见“MPGN模式”部分）。
注：慢性TMA在EM下与移植性肾小球病变的表现相同，可通过临床相关信息进行区分。
E. 节段性硬化
复发性FSGS：非硬化区域无GBM双轨样改变，通过EM可见足突广泛融合（参见“FSGS，非特异型”）。
移植性肾小球病变：非硬化区域可见GBM双轨样改变，通过EM显示内稀层增宽，足突融合程度低于复发性FSGS（参见“慢性抗体介导排斥反应”）。
伴塌陷特征的硬化：
a. 环孢素毒性（参见“钙调磷酸酶抑制剂毒性”）。
b. 帕米膦酸盐相关（参见“FSGS，塌陷型变异”）。
c. 微小病毒（参见“FSGS，塌陷型变异”）。
d. 可能为塌陷型FSGS的复发（参见“FSGS，非特异型”）。
e. 严重缺血（参见“FSGS，塌陷型变异”）。
II. 血管病变
A. 透明样变
偏心分布：
a. 供体中的既存病变。
b. 高血压相关（参见“动脉性肾硬化”）。
c. 糖尿病肾病相关。同心分布，扩展至中膜：更提示环孢素毒性（参见“钙调磷酸酶抑制剂毒性”）。
B. 内皮炎
定义为单核细胞浸润到动脉或小动脉内皮下。内皮炎提示急性血管性排斥反应，CCTT分类为2型；Banff分类为II型T细胞介导排斥反应（参见“急性T细胞介导排斥反应”）。
C. 小管周围毛细血管炎
毛细血管内的白细胞可能提示急性抗体介导排斥反应，也可能出现在急性T细胞介导排斥反应的区域。
注：IF显示小管周围毛细血管中C4d阳性（>10%，冷冻组织）与供体特异性抗体相关，结合显著的肾小球炎和小管周围毛细血管炎可以诊断为急性抗体介导排斥反应。
D. 血管全层炎症
此病变提示急性抗体介导的排斥反应。
E. 血栓
肾小球/小动脉：考虑超急性排斥反应或由抗体介导排斥反应、药物或其他因素引起的血栓性微血管病（TMA）（参见上文和“急性抗体介导排斥反应”）。
大动脉：可能与手术技术问题或抗磷脂抗体综合征相关（参见“血栓性微血管病”）。
F. 坏死
纤维素样坏死通常与活动性抗体介导排斥反应（CCTT分类3型，急性血管排斥反应或Banff III级T细胞介导排斥反应，后者常伴有小管间质淋巴细胞浸润）一致，通常通过免疫荧光（IF）检测小管周围毛细血管中C4d阳性（参见“急性抗体介导排斥反应”）。
注：皮质坏死区域中间的坏死血管对于该病变的病因没有特定的诊断敏感性。。
III. 小管间质病变
A. 水肿
无白细胞浸润：考虑肾静脉血栓、梗阻或非特异性损伤。
伴白细胞浸润：考虑急性T细胞介导排斥反应、病毒感染、其他感染或组织坏死反应（参见“多瘤病毒肾病”、“急性肾盂肾炎”和“皮质坏死”）。
B. 中性粒细胞（PMNs）
在小管腔内：如果形成PMNs栓塞，诊断为急性肾盂肾炎。
在小管周围毛细血管内：
a. 大量：怀疑抗体介导排斥反应。
b. 较少：考虑肾静脉血栓可能性。
C. 间质淋巴细胞
在瘢痕区：非特异性。如果伴有非重度萎缩小管的显著小管炎，考虑慢性活动性T细胞介导排斥反应（参见“急性T细胞介导排斥反应”）。
在非瘢痕区：考虑急性T细胞介导排斥反应，应查找小管炎。
小管炎：
a. 淋巴细胞侵入严重萎缩的小管：非特异性。
b. 淋巴细胞侵入非重度萎缩小管：见上文，考虑慢性活动性T细胞介导排斥反应（参见“急性T细胞介导排斥反应”）。
c. 淋巴细胞侵入完整小管：急性T细胞介导排斥反应的病变，但并非特异性，可见于病毒感染或过敏反应（参见“多瘤病毒肾病”和“急性间质性肾炎”）。
注：Banff分类系统广泛用于移植病变的诊断。CCTT分类（参见下文）也可能有用，特别是在T细胞介导排斥反应诊断的阈值较低时。
CCTT分类：
1型：伴有小管炎的急性T细胞介导排斥反应；
2型：伴内皮炎的急性血管排斥反应（淋巴细胞位于动脉或小动脉的内皮下）；
3型：伴纤维素样坏死的急性血管排斥反应，提示抗体介导机制。
Banff和CCTT分类对诊断1型T细胞介导排斥反应的小管炎和淋巴细胞浸润的最低标准不同。目前，Banff工作组的证据研究可能会降低Banff阈值（目前要求炎症累及>25%的皮质，并伴广泛小管炎）。
D. 间质嗜酸性粒细胞
可能为过敏反应（例如药物，参见“急性间质性肾炎”）。
可能为急性T细胞介导排斥反应的一部分。
注：嗜酸性粒细胞本身在排斥反应中的存在对预后没有影响。
E. 间质浆细胞
在瘢痕区：非特异性。
在非瘢痕区：可能为急性T细胞介导排斥反应的一部分（浆细胞富集的急性排斥反应，可能预后较差）。
扩展性/异常性：考虑移植后淋巴增殖性疾病（PTLD）。
注：提示PTLD的特征包括扩展性肿块、异常细胞、单一形态性、蛇行性坏死。
注：EB病毒染色是诊断PTLD的有用辅助方法。大多数PTLD（但非全部）为EB病毒阳性且克隆性。进一步染色和临床检查可确认诊断。
F. 混合性间质浸润
由淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞组成的多形性浸润提示病毒感染，尤其是多瘤病毒。CMV感染在移植活检中更为少见，但也可引起间质炎症和病毒细胞病变。
注：寻找病毒相关改变（如包涵体、模糊的增大细胞核）。多瘤病毒肾病的诊断依赖于SV40免疫染色（检测所有3种多瘤病毒：BK、JC和SV）。可通过原位杂交使用BK或JC特异性探针区分这两种病毒。组织PCR也已用于诊断罕见的SV40感染。CMV和腺病毒感染可通过免疫组化（IHC）诊断。EM下的特征性表现可区分这些病毒与多瘤病毒的感染。
G. IFTA（间质纤维化和小管萎缩）
小管萎缩的特征为小管上皮变平、基底膜增厚、小管间隔宽化伴纤维化（慢性移植物病变，也称为IFTA）。
弥漫性IFTA：非特异性。
条纹状IFTA，沿髓放线分布：考虑可能的钙调磷酸酶抑制剂毒性伴随髓放线缺血。
斑片状、地形性IFTA：可能为慢性肾盂肾炎。
H. 小管核增大
可能为损伤后的反应性变化（参见“中毒性急性小管损伤”和“缺血性急性小管损伤”）。
病毒感染：增大的模糊细胞，可能伴有包涵体。
a. 多瘤病毒感染。
b. CMV感染。
c. 腺病毒感染。
I. 急性小管坏死（ATN）
明显坏死，细胞脱落（参见“中毒性急性小管损伤”和“缺血性急性小管损伤”）。
扁平化、再生的上皮：缺血性小管损伤的典型表现。
注：小管坏死可以单独出现，也可伴有肾小球坏死（这种组合称为皮质坏死）。
J. ATI（急性小管损伤）
表现为扁平化、简化的小管上皮。
注：缺血性病因常导致区域性损伤；中毒性病因通常导致单个细胞损伤/膜泡化/退变/凋亡。
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原文链接：
https://www.ajkd.org/article/S0272-6386(21)00948-3/fulltext
