一文梳理微炎症与肾性贫血的那些是是非非
文摘
健康
2024-12-05 18:00
北京
人们对慢性肾脏病（CKD）的研究由来已久了，毫无疑问“炎症”在CKD的发生和进展过程中发挥着重要作用[1]，但CKD与炎症之间相互影响的始动关系仍然存在争议[2]。作为CKD重要并发症的肾性贫血的治疗和改善也是CKD管理当中的重要一环。微炎症状态与肾性贫血的关系以及如何进一步改善目前的治疗困境，一直以来也备受关注。本文重点对微炎症对CKD的影响以及微炎症状态下的肾性贫血管理进行梳理。
众所周知：持续性微炎症是CKD的一个标志性特征，超过50%的CKD患者伴随活动性炎症状态[3,4]。而且随着CKD进展，白细胞介素-6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因-α（TNF-α）这些炎症因子水平还会不断升高[5]。随着炎症状态的加剧，肾功能下降50%或终末期肾脏病（ESRD）的发生率逐渐增加[6]，还会导致CKD患者死亡风险增加[7]。CKD的进展与全身性炎症和氧化应激密切相关，这是许多并发症的表现，如营养不良、动脉粥样硬化、冠状动脉钙化、心力衰竭、贫血、矿物质和骨骼疾病，以及心血管死亡率增加的原因。CKD的进展已被证明会导致炎症和氧化应激。事实上，CKD患者通常患有慢性炎症，抗氧化系统严重受损，并随着肾功能衰竭程度的加重而逐渐恶化。炎症和氧化应激作为抗感染的防御机制至关重要，但如果调节不当，它们可能会引发许多有害影响，如细胞因子过量产生、促炎症/氧化应激介质的增加。事实上，多种证据支持炎症在CKD中的直接致病作用。临床研究表明，炎症标志物与CKD期间的许多并发症有关，如营养不良、冠状动脉钙化、动脉粥样硬化、心房颤动、左室肥厚、心力衰竭和CKD死亡率增高。此外，炎症促发CKD的进展、胰岛素抵抗、氧化应激、内皮功能障碍、矿物质和骨骼疾病、贫血及促红细胞生成素（Epo）抵抗。炎症对CKD中Epo抵抗的影响是多重的，包括Epo生成减少，Epo对红细胞生成的作用降低，以及铁调素生成增加导致的功能性铁缺乏，从而损害细胞铁释放。炎症也是CKD/ESRD儿童患者的一大问题[8]。炎症通过多种途径促进CKD贫血的发生、发展：抑制骨髓红系增生、红细胞吞噬增加、抑制EPO生成增加EPO抵抗、肝脏分泌铁调素增加等（图1）[9]。红细胞的生成经历多能干细胞阶段、红系祖细胞阶段、原红细胞进一步发育成熟红细胞。正常成人体内，每天1%的衰老红细胞（RBC）从血液循环中被清除，而被相同数量的新RBC取代。大多数慢性贫血的病因是机体无法生成充足的红细胞，以满足每日的循环更替[10]。而正常成熟红细胞形成需要Epo和铁。更多研究显示：白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-3（IL-3）、TNF-α、γ干扰素（IFN-γ）会抑制红系祖细胞的存活和分化；IL-1、TNF-α、IFN-γ会抑制内源性Epo生成，干扰Epo下游信号通路；IL-6、骨形态发生蛋白（BMPs）会使铁调素水平升高从而导致网状内皮系统（RES）内铁蓄积增加，难以有效释放循环可利用铁，进而干扰血红蛋白合成[11,12]。![]()
图1. 炎症促发CKD贫血发生、发展的多重途径[9]一项来自荷兰的研究还显示全身炎症期间，会导致红细胞膜脂质重塑（CFU-E期），如脓毒症期间溶血磷脂酰胆碱（LPC）的形成、磷脂酰丝氨酸（PS）暴露增多，异形红细胞激活巨噬细胞，清除或破坏红细胞功能，进而影响红细胞功能和寿命[13]。在大鼠肾脏进行的研究发现，IL-1β、IL-6、TNF-α均可显著抑制Epo的生成[14]。血清铁调素-25是铁调素的主要活性物质，可从肾小球自由滤过，在近曲小管重吸收，因此铁调素主要通过肾脏清除。研究表明，CKD患者会出现不同程度的铁调素蓄积，与健康人群相比，CKD患者的血清铁调素水平明显升高，随着估计肾小球滤过率（eGFR）的下降，铁调素水平进一步升高，可能由于铁调素清除进一步减少有关。研究也证实，腹透患者即使没有炎症发生，血清铁调素水平也和GFR成负相关[15]。炎症对于铁调素起正向调节作用。铁调素本身就是一种炎症反应蛋白，在感染或炎症性疾病时，铁调素产生明显增加。而CKD患者体内普遍存在慢性微炎症状态，许多炎症因子水平增高，还有反复感染，透析材料的生物不相容性等均可产生多种炎症因子，出现慢性微炎症状态，进而刺激肝脏铁调素表达增高。一项在CKD 1-5期患者的前瞻性队列研究（N=1095）也发现，eGFR越低，铁调素越高，高CRP组的铁调素水平明显高于低CRP组[16]。总之，炎症通过多种途径促进CKD贫血的发生、发展：炎症抑制骨髓红系祖细胞增殖、分化，缩短红细胞寿命；
炎症会导致红细胞膜脂质重塑，进而影响红细胞功能和生存；
炎症抑制内源性EPO产生；
炎症细胞因子异常增加影响EPO活性，干扰EPO下游信号通路，下调转录因子的表达，拮抗EPO的抗细胞凋亡能力，导致EPO抵抗；
炎症诱导铁调素表达升高，降低机体对铁的利用。
既然炎症是CKD贫血传统治疗无法逾越的屏障，在炎症状态下进行CKD贫血的管理就需要考虑以下几方面因素：炎症影响Epo功能，是造成红细胞生成素（ESA）抵抗的独立危险因素；
炎症状态需要更高的ESA剂量，可能与铁的利用障碍有关；
虽然CKD炎症治疗至关重要，但真正实施于临床的治疗手段少。目前研究中提及对CKD炎症有效的可能治疗及药物，大多数药物研究受到样本量小、生物耗散性和随访短的限制，这些药物分子尚未被引入临床实践。未来有必要进行前瞻性和对比性研究，分析不同抗炎药和抗氧化剂的联合使用，并进行长期随访[8]。
低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）通过多途径应对炎症致CKD贫血：HIF-PHI模拟在低氧环境下，通过稳定HIF，从而调控下游基因，包括上调EPO、EPO受体和铁调素相关基因和蛋白的表达，促进EPO生成和铁的利用，进而改善CKD贫血[17]；
造血干细胞（HSC）生活在低氧的骨髓龛中，以保持静止状态。低氧诱导因子-1α（HIF-1α）是HSC生成和发挥功能的调节剂[18]，研究发现利用脯氨酰羟化酶抑制剂（PHI）稳定HIF-1α蛋白，促进HSC动员[19]。
Fas和Fas配体（Fasl）在体内广泛表达，介导细胞凋亡，早期红系祖细胞表面Fas表达极低，细胞因子或炎症因子增加未成熟红细胞FAS敏感性，可能会改变EPO和FAS/FasL之间的平衡，对红细胞生成不利。HIF-2α的激活可促进Epo的表达，降低FAS敏感性促进红细胞分化成熟[20]；
动物研究显示，HIF-PHI具有全身抗炎特性，有助于减缓肾损伤[21]；
HIF-PHI通过加强肠道屏障功能，减少炎症[22]；
HIF上调铁代谢和转运基因，增加铁的吸收和利用，还可降低铁调素水平，改善铁吸收和利用[23-25]；
基于上述这些理论基础，多项临床研究显示HIF-PHI在透析和非透析的CKD贫血患者中治疗均有效[26,27]。来自国内的临床研究更显示HIF-PHI疗效和剂量不受炎症状态影响[26]。同时，临床研究再次证实HIF-PHI可降低铁调素，改善铁吸收和利用[26,27]。此外，铁调素-铁转运蛋白的靶向治疗、激活素配体结合剂对于改善肾性贫血的管理也值得期待。- CKD患者本身呈微炎症状态，炎症可导致CKD多种并发症如心血管疾病、贫血等的发生及加重。
- 炎症可通过多种途径导致肾性贫血的发生及加重，包括：炎症抑制骨髓红系祖细胞增殖、分化；炎症会导致红细胞膜脂质重塑，影响红细胞功能和生存；炎症抑制内源性EPO产生；炎症干扰EPO下游信号通路，拮抗EPO的抗细胞凋亡能力，导致EPO抵抗；炎症诱导铁调素表达升高，降低机体对铁的利用。
- 新型抗贫血药物HIF-PHI可促进骨髓HSC动员，促红细胞分化成熟；减轻炎症损伤；降低铁调素水平，改善铁的吸收和利用；治疗肾性贫血的疗效不受炎症状态的影响。
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