骨涎蛋白在CKD-MBD中的作用研究新发现以及从机制角度探讨CKD骨质疏松的治疗

文摘 2024-12-12 18:11 北京

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编者按

Marie-Helene Lafage-Proust博士是欧洲肾脏协会和欧洲透析与移植协会（ERA-EDTA） EUROD工作组成员。作为法国圣埃蒂安大学医院风湿科的一名临床医生，她主要负责代谢性骨病的组织学诊断和治疗，尤其是骨质疏松症、罕见遗传性骨病和尿毒症骨病患者的治疗。目前，Lafage-Proust博士的主要研究目标是更深入理解骨微血管化在骨骼对促骨合成刺激反应中的作用，她还参与了组内L Malaval博士关于细胞外基质SIBLING蛋白，特别是骨涎蛋白（BSP）在骨和磷代谢中的作用的研究。

在2024年美国肾脏病学会年会—美国肾脏周（Kidney Week 2024）上，Lafage-Proust博士报告了关于BSP在CKD小鼠中的最新研究结果（摘要：TH-OR32）。此外，Lafage-Proust博士还进行主题报告，从机制角度探讨了CKD骨质疏松的治疗前景。肾医线邀请Lafage-Proust博士分享了相关研究进展，并请她从风湿病学专家的视角对CKD骨质疏松症的治疗给出建议。

一、新发现：BSP调节CKD小鼠的磷代谢并减轻甲状旁腺功能亢进

肾医线：您报道的一项研究表明，骨涎蛋白（BSP）调节慢性肾脏病（CKD）小鼠的磷代谢并减少甲状旁腺功能亢进。可否介绍一下这项研究？

Dr Lafage-Proust：首先，我们需要了解一下SIBLING蛋白家族。这是一系列由人体4号染色体的特定区域的基因簇所编码的蛋白质，并且该基因在整个进化过程中一直被如此传递。这个蛋白质家族在骨矿化过程或与其他蛋白质协同作用中扮演着重要角色。长期以来，我们一直在探究BSP在骨骼系统中的具体功能，并发现BSP在个体出生后骨骼构建的原发性钙化阶段起着至关重要的作用，即骨骼的构建离不开BSP的参与。同时，同属SIBLING家族的DMP1蛋白也被广泛研究，特别是在肾内科领域，因为DMP1是调节骨细胞中FGF23表达的蛋白。而我们知道，FGF23主要由骨骼的骨细胞合成，并控制着尿磷排泄。

我们的研究建立在先前的一个发现之上：由于SIBLING家族的所有蛋白基因均位于染色体的同一区域，因此它们在功能上具有很强的相关性。基于此，我们提出了一个假设，既然已经证明SIBLING家族中的其他蛋白在磷代谢中发挥作用，那么尚未在此领域被研究的BSP也可能在磷代谢中发挥着作用。

令人惊讶的是，我们的实验结果显示，缺乏BSP的小鼠磷排泄减少。这一发现如同抽丝剥茧，引领我们深入探究其背后的原因。最终我们发现，这些小鼠肠道对磷的吸收确实减弱了。这成为一个巨大的谜团：为什么会这样？BSP是否仅在骨骼中表达？这种蛋白又是如何调节肠道对磷的吸收的呢？我们推测，这可能是通过与其他分子的相互作用，或者是由BSP缺乏所触发的循环信号改变了磷的吸收。肠道对磷的吸收主要有两种途径：一种是跨细胞途径，其依赖于肠道细胞中的磷转运体。然而，我们在BSP敲除小鼠中并未观察到这种转运体的任何变化。

因此，我们提出了第二个假设：可能存在一种细胞间的磷旁路吸收途径。我们的数据表明确实如此。很有趣的是——比如，你问到了潜在的发现——确实有一种名为替纳帕诺（tenapanor）的药物，在美国被用于CKD患者以减少肠道对磷的旁路吸收。当浏览关于tenapanor的已发表临床前数据时，我们注意到虽然tenapanor的作用机制得到了一定的解释，但是，关于通过旁路途径调节肠道吸收的机制，目前尚缺乏真正深入的研究。我们发现磷酸盐吸收减少，而在CKD时磷负荷增加，因此我们认为，如果我们用CKD小鼠进行挑战（通过肾部分切除术），那么磷的吸收会减少，并且对CKD中所有器官（即骨骼、肾脏、心脏和血管）的不良后果也会更少。这是我们的第二个工作假设。

我们发现有趣的是，缺乏BSP的小鼠在肾切除术后且保持正常磷饮食的情况下，尿磷仍然较低，这意味着降低磷吸收确实起到了作用。然而，当这些肾切除小鼠摄入高磷饮食时，我们并未观察到任何差异。我们预期会有所改善，但我们发现的情况恰恰相反，因为在肾切除的基因敲除小鼠中，高磷饮食恰恰加剧了慢性肾脏病-骨代谢和矿物质紊乱（CKD-MBD）的情况。我们发现随着皮质孔隙率增加，骨骼上出现了更多的孔洞、主动脉壁的对比度差异增大，肾脏的钙化也有所增加。

有趣的是，另一个研究团队正在研究过表达DMP1的CKD小鼠模型，并发现DMP1可改善CKD-MBD。而我们的研究则表明，同属SIBLING家族的另一种蛋白——BSP，也可能对CKD-MBD具有潜在保护作用。这就是我们目前的研究进展。

肾医线：基于上述研究（摘要：TH-OR32），您认为未来该领域的研究应重点关注哪些方面？您如何看待这些研究成果未来转化为临床应用的前景？

Dr Lafage-Proust：这是一个非常棘手的问题。我尚未提及我们工作的另一部分，但可以透露的是，在SIBLING家族中，当我们下调某一个蛋白的表达水平时，其他蛋白的表达却会上调。因此，当我们观察到某一个表型时，很难判断这种表型是由于敲除蛋白的低表达引起的，还是由于其他蛋白的上调所导致的。在之前的工作中，我们发现另一种高度上调的蛋白是骨桥蛋白（这是你们可能有所了解的另一种SIBLING蛋白）。骨桥蛋白是SIBLING家族中在肾脏中表达的一种蛋白。因此，我们进行了双敲除实验，但我在这次会议上并未报告这一结果。

当同时敲除骨桥蛋白和BSP时，我们发现了非常有趣的现象：对于某些特征，我们发现并没有太大差异，但我们确实发现骨桥蛋白敲除对磷的肠道吸收也有影响——只是方向相反。由此得出的转化性结论是什么呢？我们知道，在CKD中，磷吸收的增加会促进CKD-MBD。但我们并不完全了解肠道磷吸收的细胞旁路途径的所有分子机制。我们对这一途径了解得越深入，就能采取更多措施来减少肠道对磷的吸收，因为到目前为止，我们只有一种有效的药物tenapanor，但其确切的作用机制我们尚不清楚。其他药物是磷结合剂。我们或许应该能够增进对磷通过肠道屏障转运机制的了解，并基于此设计出治疗患者的新方法。

肾医线：在您的演讲中，您提到了“从机制角度探讨CKD骨质疏松症的治疗前景”。您能否详细阐述一下这些新机制是什么？它们如何为当前CKD骨质疏松症的治疗提供新的思路或策略？

Dr Lafage-Proust：这是CKD-MBD领域的又一重要方面。患者不仅会出现血管钙化、心力衰竭风险增加，还会遭遇骨质疏松症，这使得即便是轻微的创伤也可能导致骨折。骨质疏松症的病理生理学机制极为复杂。目前我们已知，高磷水平会增加患骨质疏松症的风险，而这正是CKD患者骨折的主要因素。然而，我们也了解到，有时患者会遭遇矿化缺陷，导致骨骼中的钙含量减少。骨骼钙化程度降低，因此骨骼更加脆弱，骨折的风险也随之增高。研究发现，BSP可能能够调节骨骼对CKD的反应，这一发现具有重要意义。同样，对于肠道吸收的研究也至关重要。我们对此过程的了解越深入，就越能更好地改善这些患者的骨骼疾病状况。

二、CKD骨质疏松症的治疗建议：来自风湿病学专家的建议

我并非肾病学家，而是一名风湿病学专家。在法国，风湿病学专家同时关注关节疼痛和骨骼健康。因此，三十年来我一直致力于治疗CKD患者的骨折问题。不得不承认，多年来我们缺乏针对此类患者的随机对照试验。由于没有确凿的证据来指导用药，我无法自信地治疗患者。这些患者骨折风险极高，看到他们发生骨折却束手无策，这让我十分苦恼。最终，我与欧洲的其他同行开始尝试为患者使用面向普通人群的药物。

CKD相关骨质疏松症的复杂性在于，其骨量减少的情况与原发性骨质疏松症相似。同时，还存在我们所说的肾性骨营养不良，这可能表现为骨重塑活动过高或过低，以及骨矿化障碍。因此，在为骨折患者开具药物时，必须考虑到潜在疾病对骨骼的影响，这种影响与原发性骨质疏松症截然不同。

在ASN 2024上的主题报告中，我就目前已知的CKD骨丢失机制进行了综述，并探讨了在已知CKD相关骨质疏松症有特异性的情况下，我们可以为患者开具哪些类型的药物。目前主要有两类药物：一类是减少骨吸收的药物；另一类是促进骨形成的药物，即骨合成代谢药物。

减少骨吸收的药物

在减少骨吸收的药物中，包括降低甲状旁腺激素（PTH）水平的药物。如前所述，其并非直接治疗骨质疏松症，但我们知道PTH水平升高会导致骨丢失，特别是在皮质水平。因此，使用降低PTH的药物可能会改善骨骼状况。这一点已通过间接方式（而非专门研究）得到证实：给予严重甲状旁腺功能亢进患者钙敏感受体激动剂西那卡塞，可以降低高风险患者（65岁以上患者）的骨折发生率。

随后，我讨论了其他抗骨吸收药物，包括抗RANK配体药物地诺单抗和双膦酸盐类药物。我指出了这些药物的共性。它们与面向普通人群的药物存在相同的风险——如果用药时间过长，可能会导致下颌骨坏死和更罕见的非典型骨折等并发症。这些情况虽然很少发生，但一旦发生，后果将非常严重。对于地诺单抗这种更强效的骨吸收抑制剂，还可能诱发低钙血症。在肾功能正常的情况下，肾脏会调节钙的重吸收；但在肾功能不全或肾功能差的情况下，低钙血症会更加严重，因为肾脏无法调节钙的重吸收。因此，在给患者服用抗骨吸收药物时，必须密切监测血钙水平。

促进骨形成的药物

至于促进骨形成的药物，有甲状旁腺激素受体激动剂特立帕肽。另一种药物（并非随处可及）是阿巴洛肽，它不是PTH的类似物，而是甲状旁腺激素释放肽（PTHrP）的类似物，但它也能与相同的受体结合。这种药物能够显著提高脊柱的骨密度水平，效果非常显著。但在髋部，我们对CKD患者的情况尚不清楚，但它可能会暂时增加皮质孔隙率，从而可能增加骨骼的脆性。我们希望能够开展一项试验，正确评估抑制PTH对这些患者的影响。当然，我们推荐的是对PTH水平正常且无炎症的患者给予促进骨合成代谢的治疗，而对骨转换率高、骨吸收水平高的患者则给予抗骨吸收药物。

最后一种骨合成代谢治疗方法是romosozumab（罗莫珠单抗），它是一种硬化蛋白抑制剂。骨硬化蛋白是强效的骨形成抑制剂。当拮抗硬化蛋白时，骨形成会增加。这种药物非常有效，一年内即可显著增加骨密度。但不幸的是，对于心血管事件高风险的患者中，罗莫珠单抗会增加这一风险，导致心血管事件的发生率显著升高。因此，对于已经存在心血管事件风险增加的CKD患者而言，即使用药时间较短（如一年），使用这种药物也可能不是明智之选，因为它可能会增加心血管事件的发生率。此外，我们还需要研究一些骨形成水平极低且无血管并发症的患者是否能从这种药物中获益。但截至目前，由于潜在的并发症风险，使用这种药物仍然非常困难且令人担忧。不过，CKD分为多个阶段，也许在CKD 2期或3期的透析前患者（而非透析患者）中，使用罗莫珠单抗不会引发任何并发症。但我认为，目前的数据太少，还不足以支持我们常规使用这种药物。

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（来源：《肾医线》编辑部）

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