从FLOW试验看未来糖尿病和CKD的治疗变革
文摘
健康
2024-12-02 17:32
北京
编者按：在糖尿病与慢性肾脏病（CKD）治疗领域，一项新的研究——司美格鲁肽治疗2型糖尿病（T2DM）合并CKD患者的大型Ⅲ期临床试验持续引发广泛关注。该试验主要结果于2024年5月的欧洲肾脏协会（ERA）年会上公布，并同步见刊于《新英格兰医学杂志》（NEJM），与安慰剂组相比，接受司美格鲁肽治疗的成人发生主要肾脏疾病事件和心血管事件的风险较低。在2024年10月底召开的2024年美国肾脏病学会（ASN）年会—美国肾脏周（Kidney Week 2024），该试验另外3项相关的分析结果公布。
此外，众多国际肾脏病学领域、内分泌学领域以及心血管领域的专家也纷纷对FLOW试验以及司美格鲁肽的应用前景进行了评论。
- FLOW试验中，司美格鲁肽降低主要肾脏结局风险，且与CKD严重程度无关[1]
本分析旨在评估根据基线CKD严重程度所分亚组中司美格鲁肽对肾脏结局的影响。ASN 2024上，美国华盛顿大学的Katherine R Tuttle教授报告了此分析的结果。FLOW试验中，共3533例参与者，30%（n=1069）为女性。基线时，平均年龄为67岁，平均eGFR为47 ml/（min·1.73 m2），中位UACR为568 mg/g。在中位3.4年的随访期间，司美格鲁肽组与安慰剂组相比，主要结局的风险比为0.76（95%CI：0.66~0.88）。在不同eGFR和UACR亚组中均观察到了一致的结果（图1，图2）。该分析得出结论，在FLOW试验中，司美格鲁肽可安全降低伴有T2DM和CKD参与者的主要肾脏结局风险，且与根据基线eGFR或UACR定义的CKD严重程度无关。![]()
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本分析旨在评估司美格鲁肽对试验参与者死亡率结果的影响。ASN 2024上，美国AdventHealth 转化研究所的Richard E. Pratley教授口头报告了该分析结果。与安慰剂相比，司美格鲁肽降低了全因死亡风险（风险比[95%CI] 0.80 [0.67, 0.95]）、心血管死亡风险（0.71 [0.56, 0.89]）以及原因不明死亡风险（0.62 [0.42, 0.91]；见图3、图4）。心血管死亡的最常见原因是心源性猝死（司美格鲁肽组2.8% vs. 安慰剂组3.8%）和心力衰竭（0.3% vs. 0.7%）。司美格鲁肽对非心血管/非肾脏死亡或肾脏死亡无影响。非心血管/非肾脏死亡的最常见原因是感染（3.3% vs. 3.7%）和恶性肿瘤（1.4% vs. 1.2%；见图2）。分析得出结论：在FLOW试验中，与安慰剂相比，司美格鲁肽降低了20%的全因死亡风险和29%的心血管死亡风险，以及38%的原因不明死亡风险。![]()
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本分析评估了司美格鲁肽对T2D和CKD患者感染不良事件（AEs）和COVID-19不良事件发生率的影响。南非开普敦大学Groote Schuur医院Brian Rayner教授在ASN 2024上口头报告了该分析结果。本分析的主要结局是从随机化到FLOW研究主要结局（肾衰竭发作、eGFR持续降低、肾脏死亡或心血管死亡，无论是否感染COVID-19的复合结局）以及与COVID-19严重不良事件（SAE）同时发生的非心血管、非肾脏死亡的时间。在试验期间，73.6%的参与者接种了COVID-19疫苗。与安慰剂相比，司美格鲁肽降低了主要结局的风险（风险比[HR][95%CI] 0.78[0.68, 0.89]；P=0.0004）。司美格鲁肽组的感染性SAE发生率（17.9% vs. 21.3%；P=0.01）以及COVID-19 SAE（6.7% vs. 8.8%；P=0.02）也较低。司美格鲁肽还降低了包括与COVID-19 SAE同时发生的全因死亡在内的主要复合结局的额外终点的风险（HR[95%CI] 0.80[0.68, 0.94]；P=0.0079）。司美格鲁肽降低了COVID-19 AE或SAE的风险，以及因感染而住院的风险。FLOW试验纳入了3533例接受稳定肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂治疗、患有T2DM和高危慢性肾脏病（CKD）的成人。参与者被随机以1:1分配至每周一次1 mg司美格鲁肽组或安慰剂组。试验的主要终点是由肾衰竭发作、估算肾小球滤过率（eGFR）较基线降低50%或以上、或肾脏或心血管（CV）相关死亡构成的肾脏疾病主要事件复合终点。在中位随访时间3.4年中，司美格鲁肽组与分配至安慰剂组相比，发生主要肾脏疾病事件的风险更低。为预防一例主要肾脏疾病事件，3年内需要治疗的人数为20。司美格鲁肽组在肾脏特异性主要结局和心血管死亡的风险上也低于安慰剂组。除了肾脏结局以外，与安慰剂相比，司美格鲁肽还与主要心血管事件和全因死亡风险较低相关。3年内，为预防1例主要心血管事件，45人需要接受治疗；为预防1例死亡，39人需要接受治疗。司美格鲁肽治疗可使肾脏疾病事件风险降低24%，使心血管事件风险降低18%。需要注意的是，FLOW试验并非是唯一观察到司美格鲁肽具有肾脏益处的试验。在SELECT试验的一项亚组分析中，超重或肥胖合并心血管疾病的非糖尿病患者接受司美格鲁肽2.4 mg治疗，其发生5组分肾脏复合终点的风险降低22%。
约翰霍普金斯大学医学院医学教授Erin D. Michos指出，CKD在高血压和糖尿病患者中非常普遍。而CKD患者的CV风险也很高，尤其是肾脏病进展的情况下。因此，在FLOW试验中观察到CKD患者的主要CV事件风险降低。司马格鲁肽可以挽救肾脏、心脏和生命；令人印象深刻的是，分层结局检验表明，其对所有事件风险的降低都始终如一。FLOW试验可能会导致CKD和心脏代谢疾病整体治疗方式的改变！Michos设想采用一种“基础疗法”来治疗CKD（类似于心力衰竭的治疗方法），那么CKD药物治疗的四大基础疗法就是RAAS抑制剂 、SGLT2抑制剂、非奈利酮和司美格鲁肽。他指出，当考虑这些CKD患者的整个心肾代谢系统时，我们考虑的是一种整体疗法。患者不仅仅是糖尿病患者、肾脏病患者或心力衰竭患者，他们可能同时患有这些疾病，而拥有能够同时益于心肾、惠及多条通路的药物，确实非常令人兴奋。2024年ADA诊疗标准提出了多项CKD预防和治疗建议。该标准指出：①对于UACR≥30 mg/g或eGFR小于60 ml/（min·1.73 m2）的糖尿病合并高血压患者，推荐使用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）；②eGFR≥20 ml/（min·1.73 m2）的成人T2DM和CKD患者，推荐使用SGLT2抑制剂；③为了降低T2DM和CKD的心血管风险，推荐使用SGLT2抑制剂、非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（如非奈利酮）或GLP-1受体激动剂。
对于未患T2DM的成人，SGLT2抑制剂也是大多数人的首选治疗药物。《改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）2024年慢性肾脏病评估和管理临床实践指南》建议，对于eGFR≥20 ml/（min·1.73 m2）且UACR≥200 mg/g的成人CKD患者，或患有心力衰竭的患者，应接受SGLT2抑制剂治疗。
FLOW试验的联合组长、佛罗里达医院糖尿病研究所Richard E. Pratle教授指出，FLOW试验的结果“改变了临床实践”。ADA诊疗标准建议将SGLT2抑制剂作为大多数T2DM合并慢性肾脏病（CKD）成人的一线治疗，但FLOW试验可能会在未来改变这一建议。Pratle博士认为，这无疑将提升胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂在治疗方案中的地位，甚至可能超越SGLT2抑制剂，因为其对死亡率的益处是显著的。治疗CKD的最佳方案可能是同时开具SGLT2抑制剂和司美格鲁肽，使这两种药物协同作用，以提供最大的益处。但鉴于心血管代谢疾病患者会使用多种药物，一些医生仍对开具处方持犹豫态度——如果因心肌梗死入院，患者在出院时至少会带四种药物；如果因心衰加重入院，患者在出院时至少带五种药物出院，所有这些药物都是指南推荐的——这就是原因！我们需要转变思维，尽早让患者接受能显著改善死亡等重要结局的指南推荐的疗法。
凯斯西储大学克利夫兰诊所勒纳医学院Kevin M. Pantalone教授给出了稍有不同的意见。在ACE抑制剂和ARB获批的20多年以来，还没有任何其他可降低CKD风险的疗法获批。现在如此多的治疗方法可供选择，着实令人兴奋。他认为，对于大多数医生来说，在ACE抑制剂和ARB治疗之后，SGLT2抑制剂将成为一种非常有力的首先治疗方案。但是，对于那些可能伴有更严重肥胖的T2DM患者，考虑到减重效果、降低心血管风险以及肾脏获益，或许在给予SGLT2抑制剂之前开始使用司美格鲁肽比较合适。医务工作者希望FLOW试验能提高人们对CKD筛查的认识，尤其是尿白蛋白肌酐比（UACR）的测量。但临床实践中，CKD合并T2DM成人或T2DM成人患者进行尿蛋白评估的比例更不高。Pantalone指出，这其中的原因与医务工作者可能存在惰性、没有想到去进行筛查有关，但有时医生给糖尿病患者开了血液和尿液检查，患者只做了血液检查，这也是导致筛查率低下的因素。此外，根据Pantalone等的研究，2019年，仅不到一半的CKD患者接受了ACEI、ARB和SGLT2抑制剂治疗，导致CKD筛查率低的一些因素同样也是治疗药物使用率低的原因，包括治疗惰性、对实践指南缺乏了解以及对保险覆盖和费用的担忧。Pratley指出，要鼓励医务工作者进行CKD筛查，就像常规检查HbA1c一样；此外，CKD筛查应扩展到糖尿病患者之外的人群。所有糖尿病患者应每年筛查一次eGFR和UACR；高血压、肥胖是CKD的危险因素，这些人群也应进行eGFR检查，必要时还需UACR的检查；已确诊CVD或心力衰竭的患者也很可能患有CKD，心脏病专家应对其进行筛查。Michos表示，随着SGLT2抑制剂和非奈利酮的问世，心血管病患者除了ACEI和ARB以外有了更多治疗选择，这意味着心脏病专家需要更加关注UACR。我们必须认识到CKD是一个“隐形杀手”。作为预防心脏病专家，我们希望更早地预防CKD。评估司美格鲁肽的试验结果揭示，不同器官的疾病相互关联。虽然GLP-1的确切机制仍在研究中，但GLP-1已被证实与炎症减少，这意味着它们也可能对代谢功能障碍相关的脂肪性肝病和认知障碍等疾病有益。从生物学角度，不同器官内发生着平行过程，这些过程可能具有某些共同的潜在病理生理学机制。GLP-1在非常基础的层面上发挥作用，以改变这种生物学机制。如果司美格鲁肽获批治疗CKD的新适应证，将极大推动多个专业的临床医生（包括心脏病学家、肾脏病学家、内分泌学家、初级保健医生和家庭医生）对该病的筛查并及早发现它。1.Katherine R Tuttle, et al. Semaglutide Reduced Risks of Major Kidney Outcomes Irrespective of CKD Severity in the FLOW Trial. ASN 2024. Abstract SA-OR93.2.Richard E. Pratle, et al. Effect of Semaglutide on Mortality Outcomes in the FLOW Trial. ASN 2024. Abstract FR-OR109.3.Brian Rayner, et al. Impact of Semaglutide on Infections and COVID-19: Data from the FLOW Trial. ASN 2024. Abstract FR-OR108.4.Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2024;doi:10.1056/NEJMoa2403347.“肾医线”读者专属微信群建好了，快快加入吧。扫描“肾医线”小助手二维码（微信号：nephro-online），回复“肾医线读者”，ta会尽快拉您入群滴！
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