病例分享 | 老人出现肾病综合征，竟然与肺癌脱不了干系？肿瘤相关性肾病，可不简单！
文摘
健康
2024-12-06 17:31
北京
编者按
近年来，随着老年人恶性肿瘤发病率和患病率快速增长，肿瘤相关肾病的发生日益增多。肿瘤相关肾病发生时，肾功能减退可影响多种抗肿瘤药物的生物利用度和（或）安全性、抗肿瘤疗效，并增加药物的毒副作用，进而影响肿瘤治疗方案的制订和实施，导致肿瘤患者住院时间延长、治疗费用增加、总体预后不良等。在肿瘤防治过程中，肿瘤相关肾病的诊治极为重要。肿瘤相关肾病在临床上较为常见，由于本病临床和病理表现的多样性和复杂性，在临床上又极易被忽略。
患者，男性，76岁。因“干咳、气短3个月，乏力、双下肢水肿1月余”于2023年5月14日入院。患者于2023年2月因受凉后感冒发热，体温达38.5℃，自己在家服用“感冒清热冲剂”3天后退烧，但出现间断干咳、气短、胸闷等症状，未在意。入院前1个月，无明显诱因出现双下肢水肿，伴乏力，无发热、骨痛和关节痛，自行在家使用“偏方”，即玉米须煮水进行食疗，但效果不佳，双下肢水肿明显加重，尿中出现大量泡沫，故来我院门诊诊治，门诊检查示尿蛋白（3+）、尿潜血（+），诊断“肾小球肾炎”于2023年5月14日收治入院。患者既往身体健康，诊断糖尿病5年，但血糖控制较好。无高血压病史，无肾脏病病史，无食物和药物过敏史，无手术外伤史。入院查体：一般情况好，心率、血压均在正常范围，心律齐。全身皮肤未见异常，双侧颈部可触及数个黄豆大淋巴结，质中，无压痛。右下肺语颤减弱，叩诊呈浊音，呼吸音低，未闻及干湿性啰音。腹部查体无明显异常。双下肢中度可凹性水肿，病理反射未引出。化验检查：血红蛋白108 g/L，白细胞计数6.5x109/L，中性粒细胞76%，血小板 164x109/L；尿蛋白500 mg/dl，红细胞5~10/HP，白细胞0~3/HP，比重1.02，pH 5；24小时尿蛋定量5.2 g。血生化检查：GPT 18 U/L，GOT 20 U/L，总蛋白44 g/L，白蛋白23 g/L；空腹血糖8.92 mmol/L，餐后2小时血糖8 mmol/L，糖化血红蛋白Alc 6.8%；总胆固醇10.2 mmol/L，三酰甘油1.8 mmol/L，LDL 4.5 mmol/L，尿酸476.6 μmol/L；尿素3.58 mmol/L，血清肌酐88.9 μmol/L；二氧化碳26 mmol/L，电解质均在正常范围，血清蛋白电泳除γ球蛋白为21%外，其余蛋白均在正常范围。肾脏超声检查示双肾体积略增大。
入院后继续细化检查发现尿本周氏蛋白阴性，骨髓活检未见浆细胞过度增生，多次大便常规正常，胃肠镜检查未见占位，眼底未见糖尿病视网膜病变，肾穿刺病理检查诊断为“膜性肾病Ⅱ期”，因查体发现有肺部异常，不排除感染或肿瘤，故未进行免疫抑制剂治疗，仅给以利尿剂及输注白蛋白、血浆等，但水肿、蛋白尿未见明显好转。此后胸部CT检查发现右肺叶中部可见2.0 cm×1.5 cm块状致密影，2023年5月22日行支气管下右中叶支气管黏膜活检，最后病理诊断为右肺腺癌。明确肺癌后于2023年6月3日转胸外科手术切除。术后2周患者双下肢水肿消失，半年后蛋白尿完全转阴，血清白蛋白及血脂均恢复正常。期间未使用任何激素及免疫抑制剂。最后诊断：肿瘤相关性膜性肾病。老年患者，原无肾脏病史，不明原因出现水肿、蛋白尿伴轻度贫血，以肾病综合征为主要临床表现，血清蛋白电泳γ球蛋白稍升高，应考虑继发性肾小球肾病的可能。①糖尿病肾病：患者虽有糖尿病史5年，但血糖控制较好，眼底未见视网膜病变，糖尿病肾小球疾病的诊断证据不足；
②淀粉样肾病：可有大量蛋白尿或肾病综合征，伴有心脏肥大、肝脾肿大、巨舌等肾外表现，本例缺乏肾外淀粉祥变证据，且病史短，也不伴有慢性炎症病灶，肾穿刺结果也不支持该诊断；
③多发性骨髓瘤：表现为贫血、骨髓受累，本病早期可表现为蛋白尿及肾小管功能受损，个例在晚期仍无骨痛而以肾病为主要表现。本例虽老年、蛋白尿伴贫血，但尿本周氏蛋白阴性，骨髓象未见异常增生的浆细胞，故不支持该病诊断；
④狼疮性肾炎：多见于女性，以多系统受累伴血清中存在特异性自身抗体为特点，本例虽有肾病综合征并伴贫血表现，但男性老年患者相对少见，缺乏血清特异性自身抗体，可以排除；
⑤肿瘤相关性肾小球肾病：除基础肿瘤表现外，肾脏主要表现为蛋白尿，从少量蛋白尿到肾病综合征，肾脏表现可与肿瘤同时出现或在肿瘤诊断之前出现。
本例在查体时已经发现肺部的异常表现，通过肺部CT扫描及支气管镜下活检进一步证实患者有右肺腺癌，但肿瘤是否为肾病综合征的病因，还需要观察其之间的相互关系。确诊肿瘤相关性肾小球肾病首先需明确肿瘤的存在，而后才能在血液或肾小球检出同一种肿瘤相关性抗原，但目前在临床上检测此肿瘤相关性抗原较困难。因此，只要同时存在肿瘤及肾小球损害的依据，并能排除其他原因的肾小球疾病即应考虑本病，而后可根据肿瘤治疗成功随之肾脏损害得以缓解而进一步证实。本例患者在未使用激素和免疫抑制剂的情况下，肺部肿瘤切除后，尿蛋白即转为阴性，肾病综合征得到缓解，据此判断本例患者肿瘤相关性肾小球肾病的诊断可以成立。实体肿瘤（如肺癌、胃肠道肿瘤、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、胰腺癌和前列腺癌等各种恶性实体瘤及淋巴瘤）的肾损害以老年男性多见，大多数患者临床表现为肾病综合征，膜性肾病是其中最常见的病理类型，在病理上可以与特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）基本相同，和IMN的不同之处在于肿瘤相关性膜性肾病肾小球内缺乏IgG4沉积，肾小球IgG1 和IgG2亚型沉积占主要地位，肾小球内炎性细胞可能较多，少数患者可出现肾小球毛细血管内多形核白细胞浸润及透明血栓形成。最常见的引起膜性肾病的恶性实体肿瘤为支气管肺癌和胃癌，其次为肾癌、前列腺癌和胸腺瘤。部分研究发现结肠癌、胰腺癌、食管癌、肝癌、乳腺癌也可发生肿瘤相关性膜性肾病。其他罕见肿瘤包括肉瘤、睾丸精原细胞癌、肾上腺神经节瘤、脊髓神经鞘瘤和颈动脉体瘤等。原发性膜性肾病和实体瘤继发膜性肾病需要进行鉴别。已知恶性肿瘤或确诊恶性肿瘤12个月内的患者中发生蛋白尿或肾病综合征可能与继发性肾小球疾病有关，尤其是肿瘤相关性膜性肾病[1]。40%~45%患者肾损伤在肿瘤确诊之前出现，约40%患者肾病和肿瘤同时出现，另有15%~20%的患者肾损伤在肿瘤确诊之后出现，甚至有少数患者可以在确诊膜性肾病后3~4年才发现肿瘤。20%~30%的老年人膜性肾病的是肿瘤相关性肾病，所以对老年患者的肾病综合征不能仅满足于膜性肾病的诊断，应严密检查，注意肿瘤存在的可能。一般而言，此类型的肾病综合征常表现为激素无效或激素抵抗型，随着有效的抗肿瘤治疗而缓解，肿瘤恶化而加重。肿瘤相关肾病的临床表现多样，可以表现不同程度的蛋白尿或肾病综合征、急性肾损伤、慢性肾衰竭、肾炎综合征、不同程度的血尿等，肾损害临床表现的特点与不同的发病机制有关。同时，患者还存在着原发病肿瘤的各种症状，与肾脏疾病的表现相叠加，或相互影响。因此其临床表现更为复杂。肾脏疾病的病理类型与肿瘤的类别目前尚难以找到比较明确的对应关系。肿瘤相关性肾小球肾病以老年男性多见，肾病综合征是其常见的临床表现，膜性肾病则是其最常见的病理类型。在临床上只要同时存在肿瘤及肾小球损害的依据，并能排除其他原因的肾小球疾病，即应考虑本病。对老年肾病综合征患者，尤其是病理类型为膜性肾病或微小病变肾病者，要特别注意检测肿瘤的相关指标，以免误诊、漏诊影响治疗[2,3]。目前70%的特发性膜性肾病患者在血清中可以测到特异性抗M型 PLA2R抗体，敏感性为60%，特异性为100%。通常情况下，新诊断的膜性肾病，如果PLA2R阳性，则肿瘤的可能性较小；若PLA2R阴性，则需警惕潜在肿瘤的可能，特别是老年人。如果PLA2R阳性同时又发现有肿瘤存在，通常认为患者的原发性膜性肾病与肿瘤是并存关系。另外，PLA2R抗体的检测还可以预测肿瘤治疗与膜性肾病综合征缓解之间的关系，若抗体阳性，肿瘤的切除或治疗对肾病综合征的缓解帮助可能不大，而抗体阴性则可能会有一定的帮助。肿瘤相关性肾病诊断需符合3项标准：首先，肿瘤可通过手术、化疗或其他方法完全清除后，肾病得到缓解；其次，肿瘤复发可导致肾病复发；此外，要在肿瘤和肾病之间确立病理生理机制，如在上皮下检测到肿瘤相关抗原抗体免疫复合物沉积等。
肿瘤相关肾损害的病因复杂，治疗需首先考虑治疗其原发病。恶性肿瘤得到有效治疗或切除后，多数肿瘤相关肾病能有一定程度的缓解，如尿蛋白减少、肾功能改善等。但需警惕肿瘤化疗、放疗、靶向药物及免疫治疗也可能对肾脏造成损伤，治疗上应注意维持水、电解质、酸碱平衡，防止低钾血症、高钙血症、高尿酸血症等。肾病综合征患者需注意限制水分摄入和维持液体平衡，溶瘤综合征患者需注意适当水化、碱化，对肾功能严重受损者需考虑肾脏替代治疗。综上，实体恶性肿瘤及其相关治疗与肾病的发生相关，肿瘤相关性肾病的预后取决于肿瘤的恶性程度和肾病的严重程度。提高实体恶性肿瘤相关性肾病的认识，有利于早期发现、早期诊断和早期干预。实体肿瘤相关性肾病的发病机制尚需深入研究。参考文献
[1] Cambier JF, Ronco P. Onco-nephrology: glomerular diseases with cancer. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7(10):1701-1712.
[2] Kaplan BS, Klassen J, Gault MH. Glomerular injury in patients with neoplasia. Annu Rev Med. 1976;27:117-125.
[3] Norris SH. Paraneoplastic glomerulopathies. Semin Nephrol. 1993;13(3):258-272.“肾医线”读者专属微信群建好了，快快加入吧。扫描“肾医线”小助手二维码（微信号：nephro-online），回复“肾医线读者”，ta会尽快拉您入群滴！
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