狼疮肾炎进展:中国四项研究为其发病机制和治疗提供新视角

文摘   2024-12-05 18:00   北京  


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编者按

在2024年美国肾脏病学会年会—美国肾脏周(Kidney Week 2024)上,众多中国学者展示了他们的研究成果。本文分享来自中山大学附属第一医院和中山大学孙逸仙纪念医院的学者们在狼疮肾炎领域的四项研究。这四项研究分别探讨了PRRC2A基因变异对狼疮肾炎肾脏预后的影响、EPHB2在狼疮肾炎足细胞炎症中的作用、糖皮质激素单药治疗Ⅰ/Ⅱ型狼疮肾炎的临床效果,以及硒纳米药物靶向M2b巨噬细胞治疗狼疮肾炎的效果,为狼疮肾炎的发病机制和治疗提供了新的视角和策略。


1. PRRC2A rs114580964变异是中国狼疮肾炎患者肾脏预后不良的独立预测因子


狼疮肾炎是系统性红斑狼疮(SLE)的严重表现,其预后在不同种族间存在差异,亚洲人群肾脏受累率较高且预后较差。先前的研究发现PRRC2A基因rs114580964变异是狼疮肾炎易感性的新遗传决定因素,但其与狼疮肾炎临床结局及预后的关系尚不清楚。中山大学附属第一医院Xiang Wang/陈崴等[1]的一项研究显示,PRRC2A rs114580964-AA/AC变异独立预测中国狼疮肾炎患者肾脏预后不良。

该研究纳入484例中国狼疮肾炎患者,对其临床特征及预后进行分析,其中469例患者纳入预后分析(15例患者失访)。主要终点为终末期肾病(ESRD)的发生率。

在484例患者中,24例(5%)携带rs114580964-AA/AC基因型,460例(95%)携带rs114580964-CC基因型。携带rs114580964-AA/AC基因型的患者系膜区IgM沉积较弱,红细胞沉降率(ESR)和IgA水平较低。肾脏生存分析显示,rs114580964-AA/AC基因型与狼疮肾炎肾者较差的长期肾脏结局相关。Cox回归分析确定rs114580964-AA/AC基因型为狼疮肾炎肾者肾脏生存的独立危险因素。


2. EPHB2在狼疮肾炎足细胞炎症中的作


狼疮肾炎中足细胞损伤是导致大量蛋白尿的关键因素,但狼疮肾炎特有的足细胞损伤炎症模式尚待阐明。EPHB2在IgA肾病和缺血再灌注(IR)损伤模型肾脏中表达升高,但其在狼疮肾炎足细胞损伤中的具体作用未知。中山大学附属第一医院Peng Huajing/陈崴等[2]对此开展研究,结果表明,足细胞中EPHB2高表达与狼疮肾炎肾脏炎症激活有关。体内外干扰EPHB2表达通过抑制NFκB通路减轻足细胞炎症,改善肾脏结局。靶向EPHB2是控制狼疮肾炎足细胞炎症激活的有效策略。

本研究开发了狼疮肾炎小鼠模型(NTN模型)和IFNα刺激的足细胞损伤模型,观察小鼠蛋白尿和肾脏病理变化,并通过Western blotting和免疫荧光技术评估炎症蛋白MMP7、VCAM-1及NFκB通路活性。此外,利用腺病毒载体在体内和体外干扰EPHB2表达,检测并比较干扰前后炎症分子的表达。

体内实验显示,NTN狼疮小鼠出现明显的蛋白尿和严重的肾小球硬化。体外实验表明,IFNα刺激导致足细胞骨架蛋白破坏。在NTN狼疮小鼠肾皮质和IFNα刺激的足细胞中MMP7和VCAM1表达升高,NFκB通路活性增加。体内、体外干扰EPHB2表达显著减少蛋白尿,减轻肾小球硬化,并明显降低肾皮质和IFNα刺激的足细胞中MMP7和VCAM1表达及NFκB通路活性。


3. 糖皮质激素单药治疗Ⅰ/Ⅱ型狼疮肾炎与肾脏复发及预后不良相关


对于Ⅰ/Ⅱ型狼疮肾炎,免疫抑制治疗的效果尚不清楚。中山大学附属第一医院Jia Xiuzhi/陈崴等[3]的这项研究旨在分析糖皮质激素单药治疗与糖皮质激素联合其他免疫抑制剂治疗的效果差异。结果表明,接受糖皮质激素单药治疗的Ⅰ/Ⅱ型狼疮肾炎患者肾脏复发率较高,长期肾脏预后较差。有必要进行大样本的前瞻性随机对照试验,进一步探索联合治疗在Ⅰ/Ⅱ型狼疮肾炎治疗中的临床益处。

研究纳入128例首次肾活检证实的Ⅰ/Ⅱ型狼疮肾炎肾者,根据诱导治疗方案分为糖皮质激素单药治疗(GC单药治疗)组和糖皮质激素联合其他免疫抑制剂治疗(联合治疗)组。分析缓解率、复发率、ESRD发生率及与结局相关的风险因素。

中位随访时间为94(IQR 30~169)个月,96例患者均达到缓解。37例(38.9%)患者发生肾脏复发,其中GC单药治疗组20例(51.3%),联合治疗组17例(30.4%)。Kaplan-Meier曲线显示,GC单药治疗组累积肾脏复发率显著高于联合治疗组(P=0.0036)。GC单药治疗与较高肾脏复发风险显著相关(危险比[HR]=2.526,95%CI:1.211~5.267, P=0.013)。多变量Cox回归分析显示,部分缓解(HR=4.073,95%CI:1.760~9.425,P=0.001)和GC单药治疗(HR=2.502,95%CI:1.145~5.466, P=0.021)是Ⅰ/Ⅱ型狼疮肾炎肾脏复发的独立危险因素。以ESRD为终点的中位随访时间为151(IQR 76~193)个月,随访结束时,5例(4.7%)患者发展为ESRD,均在GC单药治疗组。Ⅰ/Ⅱ型狼疮肾炎的10年、15年、20年和25年肾脏生存率分别为99%、95%、95%和90%,GC单药治疗组长期肾脏预后显著较差(91.7% vs. 100%, 87% vs. 100%, 87% vs. 100%, 65% vs. 100%, P=0.010)。


4. 硒纳米药物靶向M2b巨噬细胞为狼疮肾炎治疗提供新思路


M2b巨噬细胞过度激活在狼疮肾炎进展中起着关键作用,但有效治疗策略有限。硒具有免疫调节作用,但其高毒性和不稳定性限制了应用。中山大学孙逸仙纪念医院周一鸣等[4]设计并构建了新型硒纳米粒子,通过靶向M2b巨噬细胞治疗狼疮肾炎。结果表明,新型硒纳米药物选择性地靶向M2b巨噬细胞,通过GPX1的表达减少ROS的产生和抑制JAK1/JAK2/STAT1通路来抑制M2b巨噬细胞的活化,从而达到治疗狼疮肾炎的效果。本研究为靶向特定巨噬细胞群治疗狼疮肾炎提供了新的思路。

该研究使用小鼠原代巨噬细胞观察硒纳米药物的毒性和对巨噬细胞的靶向能力,以及LPS激活巨噬细胞的免疫调节作用。通过RNA-seq和qPCR实验探索硒纳米粒子对巨噬细胞活化的分子机制。最后,使用狼疮小鼠模型进行在体研究探索硒纳米粒子的肾脏保护作用。

硒纳米粒子表现出良好的稳定性和生物相容性。通过将甘露糖包覆在硒纳米粒子,其能选择性靶向体内外M2b巨噬细胞,且在狼疮小鼠肾脏中的停留时间延长。硒纳米粒子显著抑制巨噬细胞活化,减少促炎细胞因子和趋化因子的表达和释放。此外,硒纳米粒子显著降低M2b巨噬细胞活性氧(ROS)的产生,改善线粒体功能。机制上,硒纳米粒子通过GPX1表达调节JAK1/JAK2-STAT1通路,从而调控M2b巨噬细胞。在动物实验中,这些纳米粒子通过抑制M2b巨噬细胞活化,显著改善狼疮肾炎小鼠的肾功能,保护肾脏结构,减少肾脏纤维化。


结论


上述四项研究从不同角度深入探讨了狼疮肾炎的发病机制和治疗策略,为临床提供了新的见解和治疗手段。未来,随着我们对狼疮肾炎发病机制的进一步了解,更多创新的治疗方法将不断涌现,为患者带来更好的预后和生活质量


参考文献

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1. Xiang Wang, et al. PRRC2A rs114580964 Variant as an Independent Predictor of Poor Kidney Prognosis in Chinese Patients with Lupus Nephritis. ASN 2024. Abstract: SA-OR69.
2. Peng Huajing, Luo Zilv, Chen Wei. EPHB2 Mediates Inflammation in Podocytes of Lupus Nephritis. ASN 2024. Abstract: FR-PO841.
3. Jia Xiuzhi, et al. Glucocorticoid Monotherapy as Induction Therapy for Class 1/2 Lupus Nephritis Is Associated with Higher Renal Relapse and Poorer Kidney Outcomes. ASN 2024. Abstract: PUB373.
4. Zhou Yiming, et al. Targeting M2b Macrophages by Selenium Nanomedicine for the Treatment of Lupus Nephritis. Abstract: SA-PO724.




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(来源:《肾医线》编辑部)


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