非奈利酮引领T2DM相关CKD治疗新篇章丨ICCN2024
文摘
健康
2024-12-27 17:06
北京
随着2型糖尿病（T2DM）相关慢性肾脏病（CKD）的发病率不断上升，探索新的治疗策略已成为肾脏病领域的重要课题。在刚刚举办的第五届全球华人肾脏病学术大会暨2024年香港肾科学会学术年会（ICCN2024）糖尿病肾病午间专题会上，由北京大学肾脏病研究所所长赵明辉教授和中国香港中文大学Cheuk-chun Szeto教授共同担任主席，上海交通大学医学院附属瑞金医院谢静远教授和中国香港中文大学威尔斯亲王医院Jack Kit-chung Ng教授分享了关于新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（ns-MRA）非奈利酮的临床试验及真实世界研究的最新数据。本刊整理相关内容，以飨读者。
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我国T2DM相关CKD患者面临“三高”风险，疾病负担重
2018~2019年，我国成年CKD患者约为8200万，患病率为8.2%[1]。随着人口老龄化及糖尿病等疾病发病率逐年升高，CKD发病率呈现不断上升之势[2,3]。T2DM是导致CKD和伤残调整生命年（DALY）的主要因素，而我国是T2DM相关CKD负担最重的国家[4,5]。相较其他地区，亚洲T2DM人群终末期肾病（ESRD）发病率更高[6]，且随疾病进展，T2DM相关CKD患者心血管疾病（CVD）患病率升高[7]。此外，亚洲T2DM患者普遍合并蛋白尿且蛋白尿水平更高，而持续蛋白尿是导致我国人群肾病进展及全因死亡风险增加的独立危险因素[8-10]。需要注意的是，我国人群还存在盐敏感基因背景且普遍盐摄入量高，而高盐摄入进一步加剧CKD和CVD进展风险[11-15]。可见，我国T2DM相关CKD患者面临高CKD患病率、高ESRD、高蛋白尿进展的“三高”风险，需要更直接全面的心肾靶器官保护和蛋白尿管理。
炎症、纤维化贯穿T2DM相关CKD进展全程，既往研究显示，早期炎症纤维化指标升高与蛋白尿和肾衰竭风险，心血管和全因死亡风险增加密切相关，需要重视炎症纤维化的早期干预[16,17,22-25]，而现有治疗药物更多强调了以干预血流动力学和代谢途径为主[26-30]。盐皮质激素受体(MR)的发现为炎症和纤维化早期干预提供了新的有效治疗靶点。MR广泛分布于肾心多种组织细胞，发挥调节水盐平衡和炎症纤维化等重要生理作用。MR过度活化通过上皮细胞和非上皮细胞作用导致水钠潴留、炎症纤维化等多种病理改变，从而促进肾心疾病的发生和进展[16,18,20]，是抗炎抗纤维化治疗的重要靶点。非奈利酮是一种ns-MRA，通过全面阻断MR过度活化，靶向抗炎抗纤维化，且作用位点分布更加广泛，可实现更直接全面的抗炎抗纤维化作用 [31-35]（图1）。![]()
非奈利酮为T2DM相关CKD患者提供心肾双重获益，中国人群具有更显著的获益趋势
非奈利酮的疗效和安全性已在目前T2DM相关CKD领域规模最大、覆盖人群最广的III期临床试验中得到充分验证，中国同步参与[36-43]。FIDELITY是对FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD两项大型III期随机对照试验（RCT）的汇总分析。与总体人群相比，中国患者的基线CVD比例较低，但尿白蛋白/肌酐比值（UACR）更高。研究结果表明，非奈利酮能够显著降低总体人群的肾脏复合终点*风险达23%，而在中国亚组中，这一效果更为显著，肾脏复合终点事件风险降低了43%（图2）。除此之外，非奈利酮还有效延缓了中国患者估算肾小球滤过率（eGFR）的下降，而且在基线蛋白尿水平较高的情况下，仍能显著降低UACR达33%（图3），且这一作用在整个治疗期间持续，表明其具有显著的肾脏获益[44,45]。![]()
图2. FIDELITY研究：中国亚组较整体人群具有更显著的肾脏获益*复合肾脏结局定义为肾衰竭、估计肾小球滤过率（eGFR）相对于基线下降≥57%并持续至少4周或肾衰竭死亡。
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图3. FIDELITY研究：中国亚组较整体人群UACR降幅更高此外，非奈利酮也展现出了全面的心血管获益，能够有效降低心血管死亡风险、新发心力衰竭风险、新发房颤或扑动风险以及减少心衰住院率。在整体人群中，非奈利酮显著降低心血管复合终点风险14%，而在中国亚组中，这一风险下降趋势为18%，与整体人群具有一致的获益[46-50]。非奈利酮在中国人群中具有更显著的肾脏获益，可能与基线蛋白尿水平更高、患者面临更高的肾病进展风险相关。除此之外，既往研究表明，高盐饮食可通过醛固酮依赖性和非依赖性途径激活MR，导致炎症和纤维化[51-54]，进而增加肾脏事件和CVD风险，而非奈利酮可阻断高盐相关MR过度活化，降低蛋白尿，减轻肾脏损伤。
真实世界证据揭示非奈利酮在T2DM相关CKD治疗中的疗效与安全性
真实世界证据（RWE）已成为药品评价的重要组成部分，提供了RCT的补充证据。关于非奈利酮用于T2DM相关CKD治疗已开展两项大型RWE研究——FINE-REAL和FOUNTAIN，以进一步指导非奈利酮在真实世界中的广泛合理使用，中国同步参与。FINE-REAL是一项国际、多中心、非干预性、前瞻性、观察性IV期研究，旨在评估临床实践中接受非奈利酮治疗患者的特点和治疗模式。FINE-REAL中期分析显示，中国队列纳入更高比例的中高风险患者，临床使用不受基线eGFR、UACR和合并用药的限制，具有广泛的临床适用性。中国队列多以20mg起始使用，总体耐受性良好，高钾血症发生率较低，总体耐受性良好[55-57]。FOUNTAIN是一个多国家、多数据库的观察性研究平台。研究纳入2021年7月至2023年8月期间诊断为T2DM相关CKD的15 948例成人患者。非奈利酮基线数据表明，在真实世界中，非奈利酮适用人群广泛，临床使用不受患者基线eGFR和UACR水平、合并症和合并用药的限制。非奈利酮治疗4个月，UACR较基线显著降低39%，且在随访12个月内保持(41%)，高钾血症发生率较低仅为1.32%，疗效明确且耐受性良好[58-60]（图4）。![]()
图4. FOUNTAIN研究结果：UACR降幅和高钾血症发生率随着循证证据的不断丰富，非奈利酮已被国内外肾心多个领域权威指南A级推荐作为T2DM相关CKD的一线标准治疗药物[61-72]。目前，非奈利酮治疗不合并糖尿病的CKD患者及心衰患者的多项研究正在进行中，期待各项研究结果发布，为广泛心肾疾病患者提供更精准有效的治疗选择。
炎症纤维化贯穿T2DM相关CKD发生发展的全程，需要早期干预以实现直接心肾靶器官保护。非奈利酮作为一种ns-MRA，直击MR过度活化，靶向精准抗炎抗纤维化，实现更直接全面的肾心靶器官保护作用。多项RCT和RWE证实非奈利酮能够降低UACR，延缓eGFR下降，保护肾脏，改善心血管结局，特别是在中国人群中，肾脏获益更明显，引领了T2DM相关CKD靶向炎症纤维化治疗新篇章。
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非奈利酮说明书.可申达®(非奈利酮片)简明处方信息：
【药品名称】通用名称: 非奈利酮片 商品名称: 可申达®(Kerendia®)
【成份】本品主要成份为非奈利酮
【适应症】本品用于与2型糖尿病相关的慢性肾脏病成人患者(伴白蛋白尿)，以降低eGFR持续下降、终末期肾病、心血管死亡和因心力衰竭住院的风险。详见说明书。
【用法用量】非奈利酮的目标剂量为20 mg，每日一次。根据eGFR以确定非奈利酮的推荐起始剂量，如果血清钾>5.0 mmol/L，请勿开始治疗。在开始治疗后4周内、剂量调整后4周内和整个治疗期间监测血清钾，基于血清钾浓度和当前剂量进行剂量调整。详见说明书。
【不良反应】非奈利酮治疗期间最常报告的不良反应为高钾血症(14.0%)，其他常见不良反应有低钠血症、低血压、瘙痒、肾小球滤过率降低等。详见说明书。
【禁忌】
•对活性成份或任何辅料过敏。•与CYP3A4强效抑制剂联合用药，例如伊曲康唑、酮康唑、利托那韦、奈非那韦、考比司他、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮等。 •患有Addison氏病。
【注意事项】1. 在接受本品治疗的患者中观察到高钾血症。须考虑对高钾血症风险较高的患者，如低eGFR水平、高血清钾水平及既往发生过高钾血症等，进行更频繁的监测；与可能升高血清钾的药物联合用药会增加高钾血症的风险；高钾血症的风险随着肾功能的降低而增加。2. 由于临床数据有限，不应在eGFR<25 mL/min/1.73 m2的患者中开始本品治疗，进展至终末期肾病(eGFR<15 mL/min/1.73 m2)的患者应停止本品治疗。3. 重度肝功能损害患者不应开始本品治疗，可能需要对使用本品的中度肝功能损害患者进行额外的监测。4. 在本品与CYP3A4中效或弱效抑制剂联合使用期间，应监测血清钾；不应与CYP3A4强效或中效诱导剂联合使用；不应食用葡萄柚或饮用葡萄柚汁。5. 本品处方中含乳糖，患有罕见的遗传性半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良症的患者不应使用本品。详见说明书。
【药物分类】处方药
【药品上市许可持有人】名称：Bayer AG
注册地址：51368 Leverkusen, Germany
【生产企业】企业名称：Bayer AG
生产地址：Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany
【说明书版本】核准日期：2022年06月28日
修改日期：2023年05月12日
关于本产品完整的处方信息请参阅产品说明书
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