启航丨全球首个IgA肾病对因治疗药物延缓eGFR下降，推迟透析时间12.8年，带给中国患者新希望

编者按

IgA肾病是世界范围内肾小球肾炎和肾功能衰竭的主要原因之一，其发病率和疾病进展快慢具有地区、种族差异。数据显示，亚太地区的IgA肾病发病率最高，尤其在中国、日本和新加坡等亚洲国家，而非洲最低；30%~40%的患者在出现临床症状后的20~30年内发生肾功能衰竭；太平洋亚裔（包括中国人群）IgA肾病患者进展为肾衰竭的风险较其他种族人群增加56%^[1]。因此，诊断为IgA肾病并具有进行性肾功能衰退的风险患者，必须开始或升级治疗^[2]。

IgA肾病的发病机制复杂，肠道黏膜免疫异常产生的半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）是IgA肾病发病的关键，且血清高水平的Gd-IgA1可能与疾病进展和肾衰竭等不良预后相关。研究显示，血清中Gd-IgA1水平与估算肾小球滤过率（eGFR）呈负相关^[3-4]；血清中半乳糖缺乏程度越高，eGFR下降越快，生存率越低^[5]；另一项研究中，较高的血清Gd-IgA1水平被认为可以预测IgA肾病的慢性肾脏病（CKD）进展^[4]。当然，Gd-IgA1作为评估和预测IgA肾病进展的重要新兴生物标志物仍需要使用标准化分析方法进行更大规模的验证。

既往IgA肾病的治疗主要以支持性治疗为主，但这些方法往往效果有限。近年来，随着对IgA肾病病理机制的深入了解，新的治疗方法正在快速发展。随着NeflgArd Ⅲ期临床试验的开展，布地奈德肠溶胶囊的突破性证据不断涌现，并陆续在国际肾脏病大会进行展示并交流，开启了IgA肾病对因治疗的新时代（图1）。

布地奈德肠溶胶囊是基于“四重打击”学说所研发的全球首个IgA肾病对因治疗药物，采用迟释和缓释的双重创新制剂工艺，靶向、持续、稳定释放有效成分至回肠末端派尔集合淋巴结，通过调节B细胞数量和活性，有效减少循环Gd-IgA1及IgA免疫复合物水平^[6-7]，直击IgA肾病病因，成为IgA肾病治疗的里程碑药物。

2024年世界肾脏病学大会（WCN）公布的数据显示，布地奈德肠溶胶囊治疗可帮助基线尿蛋白肌酐比值（UPCR ）<0.8 g/g的IgA肾病患者实现eGFR下降速率<1 ml/min/1.73 m² /年的目标^[8]。此外，相比肾活检诊断4年以上的患者，通过肾活检诊断IgA肾病病程<4年且eGFR>60 ml/（min·1.73 m²）的IgA肾病患者，使用布地奈德肠溶胶囊治疗3个月发现eGFR获益更大^[8]（图2）。这些证据表明应尽早在IgA肾病患者中使用布地奈德肠溶胶囊。

需要强调的是，布地奈德肠溶胶囊与全身性激素对“四重打击”的作用部位和程度有着明显不同。前者主要直接作用于IgA肾病的上游发病机制，即针对肠道黏膜免疫异常的源头，以降低致病性IgA（Gd-IgA1）或IgA免疫复合物的水平，从而影响多个下游环节，并具有持续作用；而全身性糖皮质激素则主要作用于下游机制，发挥抗炎作用，在2024版KDIGO IgA肾病指南（公开审查版）推荐的剂量下，其未被证实对致病性IgA（Gd-IgA1）或IgA免疫复合物的水平有作用^[2，10]。

众所周知，IgA肾病是年轻人（20~30岁）发生终末期肾病（ESRD）的主要病因，且几乎所有IgA肾病患者在其一生中都有进展为ESRD的风险^[11]。先前发表的为期2年的全球性NefIgArd临床试验结果表明，与安慰剂相比，9个月的布地奈德肠溶胶囊治疗具有显著临床意义的eGFR获益和蛋白尿的持久减少^[12]。那么，其在中国人群中的治疗效果和安全性如何呢？

来自中国大陆的62例患者被纳入分析，其中包括29例在全球招募结束后入组的患者，这些患者之前未被纳入已发表的全球分析的完整分析集中。中国队列的基线特征与全球研究人群相似。总的来说，布地奈德肠溶胶囊组和安慰剂组的基线特征相似。该分析完整结果即将发表在Kidney360期刊。其核心结果如下：

在整个2年的研究期间（治疗9个月和停止试验用药观察15个月），接受布地奈德肠溶胶囊16 mg/d治疗的中国患者的eGFR平均下降为3.7 ml/（min·1.73 m²），而安慰剂组则下降13.3 ml/（min·1.73 m²），可见，布地奈德肠溶胶囊治疗可带来9.6 ml/（min·1.73 m²）的eGFR 获益，这一数值大于全球人群的5.1 ml/（min·1.73 m²）。

在对2年eGFR总斜率的分析中，与安慰剂相比，布地奈德肠溶胶囊16 mg/d组2年eGFR总斜率每年改善4.83 ml/min/1.73 m²/年，这一数值大于全球人群的治疗获益（2.95 ml/min/1.73 m²/年）。

中国人群中，在9个月时，布地奈德肠溶胶囊组eGFR的平均绝对值变化较基线略有增加，增加了0.46 ml/（min·1.73 m²），而安慰剂组则相较于基线下降了6.93 ml/（min·1.73 m²）；在24个月时，布地奈德肠溶胶囊组的eGFR下降了7.09 ml/（min·1.73 m²），而安慰剂组则下降了20.97 ml/（min·1.73 m²）（图3）。这表示，在2年期间，布地奈德肠溶胶囊治疗的患者肾功能恶化程度较安慰剂减少了约66%，这一数值在全球人群约为50%。

在2年研究期间观察到布地奈德肠溶胶囊治疗可以持久降低蛋白尿。与安慰剂相比，9个月的布地奈德肠溶胶囊16 mg/d治疗分别在9个月和24个月时使UPCR降低31%和43%，而全球人群在9个月与24个月时UPCR约下降30%。

另外，在安慰剂组，中国人群在24个月时的平均UPCR自基线上升了18.6%，而全球人群却有轻微的下降（图4），这说明了中国人群的疾病进展相较于全球人群更快。

在中国人群中，与安慰剂相比，接受布地奈德肠溶胶囊16 mg/d治疗显著降低了eGFR下降30%的终点事件风险（HR 0.21，95%CI：0.04~0.73），布地奈德肠溶胶囊组和安慰剂组达到eGFR下降30%的比例分别为9.4%和30.0%。

在中国人群中，与基线相比，布地奈德肠溶胶囊组2年内无镜下血尿的患者比例从26.9%显著改善至57.7%，而安慰剂组几乎无变化。与安慰剂组相比，布地奈德肠溶胶囊组24个月时无镜下血尿的患者比例明显更高。

布地奈德肠溶胶囊在中国人群中的耐受性良好，与全球研究中的安全性概况一致，这对于确保患者能够持续接受治疗至关重要。

此外，在真实临床案例中，布地奈德肠溶胶囊有效缓解患者病情，保护肾脏，降低蛋白尿，不良反应可耐受，这进一步证实了其在中国人群中的潜在价值。在生物标志物方面，目前监测数据显示，Gd-IgA1、多聚IgA在布地奈德肠溶胶囊治疗早期即可出现明显下降，且其水平与后期蛋白尿的下降相关。

总之，布地奈德肠溶胶囊在中国IgA肾病患者中的使用显示出了积极的获益，开启了IgA肾病对因治疗新时代。

随着IgA肾病进展，其临床表现多样，包括血尿、蛋白尿、高血压、肾功能下降等，是中青年需要透析的主要病因。IgA肾病的治疗不再是局限于过去的对症治疗，而是尽早阻断致病性IgA（Gd-IgA1）的产生，从而尽可能地阻止所有下游的病理途径。布地奈德肠溶胶囊是迄今为止全球首个且唯一被2024版KDIGO IgA肾病指南（公开审查版）推荐的对因治疗药物，可有效降低致病性IgA（Gd-IgA1）和IgA免疫复合物水平，降低蛋白尿，保护肾功能，是目前针对发病机制的基础治疗方法。

今年5月初，中国香港卫生署批准布地奈德肠溶胶囊用于治疗原发性IgA肾病成人患者，并于12月14日商业化上市。它的引入可延缓eGFR下降，保护肾功能，有望将进展至ESRD或需要透析的时间推迟12.8年^[14]，这不仅为医生提供了全新的治疗选择，也为患者带来不进入透析的希望。