利妥昔单抗治疗成人肾病综合征的研究进展
文摘
健康
2025-01-02 18:13
北京
肾病综合征是由一组具有类似临床表现，不同病因及病理改变的肾小球疾病构成的临床综合征，常表现为大量蛋白尿、高度水肿、高脂血症及低蛋白血症等典型症状。其中，频繁复发型肾病综合征（FRNS）和激素依赖性肾病综合征（SDNS）给患者带来了长期的治疗负担和激素副作用的风险，而难治性肾病综合征的治疗更是一项挑战。近年来，利妥昔单抗作为一种针对B细胞的生物制剂，在治疗肾病综合征以及预防复发方面展现了显著疗效和安全性，成为研究热点。本文介绍几项研究，以探讨利妥昔单抗在成人肾病综合征治疗中的应用前景。利妥昔单抗治疗预防成年发病的频繁复发或激素依赖性肾病综合征复发安全有效
在成人起病的肾病综合征中，频繁复发型肾病综合征（FRNS）和激素依赖性肾病综合征（SDNS）患者长期使用激素的副作用是一个问题。日本的Isaka Yoshitaka等在13个中心开展了一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，探讨利妥昔单抗治疗FRNS或SDNS患者的疗效和安全性[1]。纳入标准为FRNS或SDNS患者，且在最近一次复发后开始激素治疗后，至少两次尿蛋白测定结果均显示尿蛋白<0.3 g/gCr。患者接受利妥昔单抗（375 mg/m2）或安慰剂治疗，间隔每周2次给药，持续至第25周。原则上，激素剂量每4周减量并停药1次，直至停药。若受试者在试验药物开始用药后49周内复发（尿蛋白≥1 g/gCr），则激素治疗缓解后可接受利妥昔单抗治疗。主要终点为无复发期。安全性终点为不良事件的发生频率和严重程度。接受指定干预的患者被纳入分析。本试验已在大学医院医疗信息网络临床试验注册中心注册，注册号为UMIN000041475。结果显示，66例患者接受了指定干预（32例接受利妥昔单抗，34例接受安慰剂）。利妥昔单抗组（未达到，95%CI：-/-）的中位无复发期显著长于安慰剂组 （29.8周，20.1/-；风险比：0.16，0.05~0.46；P=0.0008）。第49周时，利妥昔单抗组的无复发率为86.5%，而安慰剂组为37.2%（P<0.0001）。对于在复发后进入治疗阶段的患者，第49周时利妥昔单抗组的无复发率为66.7%（3例患者中的2例），而安慰剂组为100%（20例患者中的20例）。利妥昔单抗组有4例患者（12.5%）和安慰剂组有2例患者（5.9%）发生了至少一次严重不良事件。研究人员认为，利妥昔单抗是预防成年发病的FRNS和SDNS复发的有效且安全的治疗方法。利妥昔单抗是伴有MCD或FSGS的成人FR/SDNS患者的一种有效和安全的治疗选择
来自中国的学者也对利妥昔单抗在成人肾病综合征中的疗效进行了研究。浙江大学医学院附属第一医院Lan Lan等在三个肾病中心进行了一项回顾性队列研究，分析利妥昔单抗对有微小病变肾病（MCD）和局灶节段性肾小球硬化（FSGS）的成人频繁复发（FR）/SDNS患者的疗效和安全性[2]。研究纳入经活检证实的伴MCD或FSGS成人FR/SDNS患者。主要结局指标为复发频率和首次无复发生存期。详细记录了不良事件，并采用逻辑回归分析探究复发的风险因素。81例患者（年龄25.0岁；四分位数间距20.0~40.5；67%为男性；82.7%为MCD）在2年随访期间平均接受了1393.8 ± 618.7 mg/2年的利妥昔单抗治疗。复发频率（计算为复发次数与随访年数的比值）在利妥昔单抗治疗后显著降低（0.04 [0.00, 0.08] vs. 1.71 [1.00, 2.45]，P < 0.001）。首次无复发生存期为（16.7 ± 8.0）个月。57例患者（70.4%）在首次利妥昔单抗输注后3个月内停用了皮质激素和免疫抑制剂。不良事件大多为轻度，未观察到严重的治疗相关不良事件。利妥昔单抗治疗前血清白蛋白水平低和治疗后CD56+CD16+自然杀伤细胞计数高是利妥昔单抗治疗后2年内复发的独立危险因素。该研究结果表明，利妥昔单抗是治疗有MCD或FSGS的成人FR/SDNS患者的一种有效和安全的治疗选择，在维持疾病缓解和减少糖皮质激素暴露方面具有一定优势。难治性肾病综合征被定义为经过标准激素疗法治疗无效，或出现激素依赖，或有疗效而后复发的肾病综合征。在亚洲，约5%~14%的难治性肾病综合征在10~15年内进展为终末期肾病。因此，难治性肾病综合征的治疗是一项挑战。同济大学医学院附属上海东方医院Xiaoyan Ma等的一项多中心回顾性研究，分析了利妥昔单抗在成人难治性肾病综合征中的作用[3]。共有75例接受利妥昔治疗的成人难治性肾病综合征患者，排除不符合标准的患者后，共有48例被纳入分析。根据入组患者的病理类型，将其分为两组：足细胞病组20例（包括微小病变疾病[MCD]和局灶节段性肾小球硬化[FSGS]），膜性肾病（MN）26例。分析显示，足细胞病组和膜性肾病在6个月或12个月的缓解率无显著差异（P>0.05）。足细胞病组首次完全缓解（CR）的中位持续时间为1个月，而膜性肾病组为12.5个月。3例复发与感染相关；48例患者中有6例仍表现为难治性，即难治性肾病综合征的缓解率为87.5%。在膜性肾病患者中，治疗开始时估计肾小球滤过率（eGFR）<60 ml/（min·1.73 m2）和平均动脉压（MAP）≤103 mmHg是累积CR的临床预测因素。未严重不良反应报告。该研究结果表明，利妥昔单抗在不同临床和病理亚型的难治性肾病综合征中均显示出疗效，且复发率低，不良反应极小。利妥昔单抗作为一种针对B细胞的生物制剂，在成人肾病综合征的治疗中展现出了显著的疗效和安全性。无论是预防频繁复发型或激素依赖性肾病综合征的复发，还是治疗伴有微小病变肾病或局灶节段性肾小球硬化的成人患者，乃至挑战难治性肾病综合征，利妥昔单抗均表现出色，为成人肾病综合征的治疗提供了新的选择和希望。
1.Isaka Yoshitaka, et al. Rituximab for Adult-Onset Frequently Relapsing or Steroid-Dependent Nephrotic Syndrome: A Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial. ASN 2024. Abstract: TH-PO1202.2.Lan Lan, et al. Efficacy of Rituximab for Minimal Change Disease and Focal Segmental Glomerulosclerosis with Frequently Relapsing or Steroid-Dependent Nephrotic Syndrome in Adults: A Chinese Multicenter Retrospective Study. Am J Nephrol. 2024;55(1):25-36. 3.Xiaoyan Ma, et al. Rituximab treatment for refractory nephrotic syndrome in adults: a multicenter retrospective study. Ren Fail. 2023 Dec;45(1):2237124.“肾医线”读者专属微信群建好了，快快加入吧。扫描“肾医线”小助手二维码（微信号：nephro-online），回复“肾医线读者”，ta会尽快拉您入群滴！
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