点击蓝字
关注我们
编者按
因此，全球亟需研发能提高治疗缓解率、降低高复发率、减少慢性肾毒性风险的治疗药物。新一代BTK抑制剂EVER001的1b/2a期临床试验最新公布的阶段性结果取得了显著的积极成果，不仅展示了EVER001在治疗pMN的巨大潜力，也为自身免疫性肾病领域带来了新的希望。
适用于自身免疫性肾脏疾病的共价可逆BTK抑制剂——EVER001
BTK抑制剂靶向针对pMN发病机制中的多个关键环节
1b/2a期临床显示EVER001治疗pMN带来诸多积极结果
抗-PLA2R自身抗体阳性的pMN患者的Ⅰb/Ⅱa期研究共纳入31例中国成年患者，经活检确诊为pMN，抗-PLA2R自身抗体水平>20 RU/mL（阳性），24小时尿蛋白 >3.5 g。根据剂量不同，该研究分为队列1（100 mg QD治疗4周后调整为100 mg BID治疗32周，治疗结束后随访至两年）、队列2（200 mg BID）。
主要终点：安全性和耐受性。次要终点：24小时蛋白尿、抗-PLA2R自身抗体水平、尿蛋白肌酐比值（UPCR）和估算肾小球滤过率（eGFR）对比基线的变化百分比；24小时蛋白尿完全或部分缓解的比例；抗-PLA2R自身抗体缓解的比例。截至数据截止日期，队列 1中11例患者完成了36周的治疗。队列2中，7例患者完成了24周的治疗。
1、降低抗-PLA2R抗体水平
临床上抗-PLA2R抗体被视为pMN的重要生物标志物，其与临床疗效密切相关。该研究显示EVER001在两个队列中均实现了接近100%的抗-PLA2R自身抗体水平下降。在队列1中，抗-PLA2R自身抗体水平在第24周时观察到超过90%的下降，且停药后这种作用持续存在；在队列 2中，第12周时已观察到超过90%的下降（图1）。
图1. 抗-PLA2R对比基线的变化百分比
2、提高免疫学完全缓解率
免疫学完全缓解可以作为治疗pMN的重要目标。大多数受试者早在8~16周时即实现了免疫学完全缓解（ICR），即抗-PLA2R抗体滴度< 20 RU/ml（阴性）。在队列1中，11例受试者中有6例（54.5%）在第16周时出现了ICR，到第28周时ICR高达90.9%（10/11）。在队列2中，12例受试者中有8例（66.7%）在第8周出现了ICR，到第24周时ICR增加至100%（7/7）（图2）。
图2. 免疫学完全缓解率
3、降低24 h尿蛋白
治疗期间，两个队列的24 h尿蛋白均有所下降，并且在队列1的停药随访期内，尿蛋白下降趋势进一步持续至52周。队列1在第36周时24h尿蛋白相较基线的下降百分比为78.3%，队列2在第24周时的变化为73.8%（图3）。
图3. 24小时蛋白尿对比基线的变化百分比
4、提高蛋白尿缓解率
大多数受试者24~28周内可实现蛋白尿缓解。在队列1中，第28周时72.7%的受试者实现了蛋白尿缓解，其中1例受试者（9.1%）实现了完全缓解（CR），即 24小时蛋白尿< 0.3 g/24小时；到第36周时，81.8%的受试者出现蛋白尿缓解，2例受试者（18.2%）实现了CR；蛋白尿缓解的中位时间为19.7周。在队列2中，85.7%的受试者早在第20周时实现了蛋白尿部分缓解（PR），即 24小时蛋白尿<3.5 g/24h，但 ≥0.3 g/24h，且降幅>50%，与eGFR或基线血清白蛋白水平无关；用药至28周的4例患者实现了100%的蛋白尿PR；蛋白尿缓解的中位时间为16.1周（图4）。
图4. 24小时蛋白尿总缓解 (CR和 PR)
5、安全性和耐受性良好
除临床疗效外，药物的安全性也非常重要。经观察，无论是低剂量还是高剂量EVER001，都具有良好的耐受性和安全性。EVER001可诱导早发且高比例的免疫学和临床应答。58%受试者发生与治疗相关的不良事件（AEs），大多数为轻中度，且为一过性。未观察到BTK抑制剂典型的具有临床意义的不良事件，如中性粒细胞减少、出血、心律失常。
小结
MN是成人中较为常见的非糖尿病性肾病综合征之一，pMN约占80%，且发病率呈明显上升的趋势，中国pMN患者数近200万例，美国、欧洲、日本等国家总患者超20万[2]。MN患者诊断的平均年龄为40~60岁[3]，约1/3的患者将进展至终末期肾病[4]，预后差。然而，全球尚无药物获批pMN适应证，目前亟需有效的治疗药物以改变这一现状。
EVER001作为新一代共价可逆的BTK抑制剂，作用于疾病发病机制的上游，减少B细胞的活化、增殖和分化，从而减少B细胞产生的自身抗体。除了B细胞，BTK抑制剂还能对多种细胞类型产生免疫调节作用。既往研究证实其具有高选择性、优异的药代动力学特征、良好的安全性特征以及强大的靶点结合力。此次公布的阶段性积极成果表明，EVER001能够有效抑制B细胞介导的自身免疫反应，改善pMN患者的临床症状，充分显示其治疗pMN的巨大潜力。我们期待EVER001更多研发数据的公布，以最快速度满足患者的临床需求。
“肾医线”读者专属微信群建好了，快快加入吧。扫描“肾医线”小助手二维码（微信号：nephro-online），回复“肾医线读者”，ta会尽快拉您入群滴！
（来源：《肾医线》编辑部）
版权声明
版权属《肾医线》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。
