权威解读IgA肾病治疗理念变迁及NefIgArd研究结果丨ICCN2024
文摘
健康
2024-12-19 18:56
北京
IgA肾病是中青年人群发生肾衰竭的主要原因之一，近年来其治疗药物研究大量涌现，推动了改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）IgA肾病指南的更新，布地奈德肠溶胶囊（NEFECON®，耐赋康®）作为全球首个对因治疗药物得到了新版指南的重磅推荐。NefIgArd研究最新数据分析表明，布地奈德肠溶胶囊能有效抑制致病性IgA（Gd-IgA1）和致病性IgA免疫复合物的水平，不影响总免疫球蛋白水平，且第二疗程疗效和安全性与第一疗程相似，支持其作为IgA肾病长期管理的选择。这些发现为IgA肾病患者提供了新的治疗希望。
在第五届全球华人肾脏病学术大会暨香港肾科学会周年学术会议（ICCN2024）现场，本刊特邀国际IgA肾病联盟主席&英国莱斯特大学Jonathan Barratt教授、亚太肾脏病学会（APSN）前任主席&中国香港大学Sydney Tang（邓智伟）教授对IgA肾病治疗理念、最新研究数据和未来探索方向发表观点。本刊整理核心内容，以飨读者。
《肾医线》：自今年9月发布2024 KDIGO IgA肾病指南（公开审查版）以来，您收到非常积极的反馈。与公开审查版相比，最终版指南有什么变化吗？预计什么时候正式发布？
Jonathan Barratt教授：2024年KDIGO IgA肾病指南（公开审查版）自今年9月发布以来，收到了积极的公众反馈。尽管可能将会对某些方面进行轻微调整，但总体上，最终版指南将与公开审查版本保持一致，并预计将在2025年第一季度发表在Kidney International杂志上。《肾医线》：作为2024 KDIGO IgA肾病指南（公开审查版）的编写者之一，请问新版指南中IgA肾病的治疗策略是什么？
Sydney Tang教授：因为临床中患者就诊较晚，所以大多数IgA肾病患者应同时管理如下两种疾病过程：一是从发病源头上干预疾病，即预防或减少致病性IgA（Gd-IgA1）及致病性IgA免疫复合物的形成。目前布地奈德肠溶胶囊是唯一可用的对因治疗药物。二是管理继发于前者导致的肾单位丢失引起的慢性肾脏病（CKD）。关于非免疫诱导肾单位损失所导致的CKD的管理措施包括生活方式干预（包括控制体重、限盐摄入等）、控制血压、减少肾小球高滤过和蛋白尿对肾小管间质的影响、降低心血管风险，可用的药物包括肾素-血管紧张素系统抑制剂（RAS）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、内皮素受体和血管紧张素II双重受体拮抗剂司帕生坦。
《肾医线》：2024年KDIGO IgA肾病指南（公开审查版）建议，有进行性肾功能衰退风险的IgA肾病患者应开始治疗/升级治疗。请问如何理解“有进行性肾功能衰退风险的患者”？Jonathan Barratt教授：定义IgA肾病患者中那些有肾功能进行性衰退风险的患者至关重要。新版指南（公开审查版）将蛋白尿>0.5 g/d的患者定义为有风险的患者，无论是否正在接受治疗。新版指南（公开审查版）非常明确地指出，对于IgA肾病患者，要提供包括针对IgA肾病的对因治疗，以及一般CKD的管理。根本上，就是要对已诊断的患者进行尽早治疗，以预防他们一生中的肾衰竭风险。《肾医线》：在今年美国肾脏病学会（ASN）年会上，NefIgArd研究的一项分析显示布地奈德肠溶胶囊显著降低血清中替代途径补体因子B的水平，另一项研究显示布地奈德肠溶胶囊不影响全身总IgA及IgG抗体水平。请问这些结果给我们带来哪些启示？Jonathan Barratt教授：在对患有IgA肾病的年轻人进行治疗时，其治疗可能是长期的，所以我们希望给予他们尽可能安全和对因治疗方案。在今年ASN年会上，从NefIgArd试验中展示的数据表明，布地奈德肠溶胶囊能够抑制致病性IgA（Gd-IgA1）和致病性IgA免疫复合物的形成，而不影响总免疫球蛋白水平。这非常重要，因为它不仅支持布地奈德肠溶胶囊作为一种肠道黏膜B细胞免疫调节治疗的有效性，而且表明它以一种高度特异性的方式发挥作用，不影响整体免疫力，因此不会增加与低总免疫球蛋白水平相关的感染可能性。相比之下，正在开发中的许多其他针对IgA肾病的治疗方法实际上会影响总抗体水平，从而增加了感染的潜在风险。在今年ASN年会上展示的另一项研究数据是评估布地奈德肠溶胶囊对补体因子B水平的影响。补体因子B是补体替代途径的一个关键组成部分，目前已有针对补体因子B的药物iptacopan获批IgA肾病适应证。该研究结果显示，布地奈德肠溶胶囊显著降低血清中替代途径蛋白补体因子B的水平，并可能通过抑制替代途径的激活来减少肾脏炎症。这提示其具有多种积极效果，将有助于提高布地奈德肠溶胶囊治疗保护肾功能的可能性。《肾医线》：在今年ASN年会上公布的NeflgArd-OLE研究显示，接受布地奈德肠溶胶囊第二个治疗疗程的患者估算肾小球滤过率（eGFR）和蛋白尿获益与首次治疗患者的疗效相当，且耐受性良好。这是否意味着IgA肾病患者可以接受多疗程的布地奈德肠溶胶囊治疗？Jonathan Barratt教授：在今年ASN年会上公布的另一项重要研究是NefIgArd研究的开放标签扩展（NeflgArd-OLE）研究。在这项研究中，符合特定标准的患者接受为期9个月、16 mg/d的布地奈德肠溶胶囊治疗。结果显示，那些最初被随机分配到安慰剂组，然后在开放研究中接受布地奈德肠溶胶囊的患者，其治疗反应与那些在NefIgArd研究中最初被随机分配到布地奈德肠溶胶囊治疗组的患者完全相同。重要的是，对于那些最初接受布地奈德肠溶胶囊作为随机治疗的患者，在2年后，接受第二疗程的布地奈德肠溶胶囊，其反应也完全相同。这意味着第二疗程的治疗并没有失去任何疗效，且安全性与第一疗程相同。这非常重要。因为一部分接受布地奈德肠溶胶囊治疗的患者可能会很快出现蛋白尿复发，我们希望这种患者也能得到有效的治疗。这项OLE研究表明，给予第二疗程的布地奈德肠溶胶囊是完全合适的，因为该研究可以观察到患者有相同程度eGFR获益、蛋白尿减少，其安全性与NefIgArd研究报告的相同。因此，这些数据向我们展示的是，对于IgA肾病患者来说，重复使用布地奈德肠溶胶囊是一个可行的长期管理这种疾病的方法。
《肾医线》：您最近在Kidney360上发表了一篇文章。该研究调查了患者和医生对IgA肾病症状的感知差异，以及蛋白尿和eGFR与成人IgA肾病患者的疼痛、疲倦和生活质量的相关性。请问这项研究的主要发现是什么？Sydney Tang教授：这项多中心研究主要发现IgA肾病患者如果eGFR＜60 ml/（min·1.73㎡）或者有明显的蛋白尿，那么他们可能会出现诸多症状，而我们在治疗期间可能并没有注意到这些症状，比如疲倦、疼痛。该研究提示我们不仅要关注IgA肾病患者的肾功能、蛋白尿，还要关注他们其他的一些症状。必要时，在稳定肾功能、降低蛋白尿的同时还可以改善其他症状，比如疲劳等，从而提高患者生活质量。
《肾医线》：关于IgA肾病，您认为还需要在哪些方面继续深挖？您未来的工作计划是什么？Jonathan Barratt教授：目前IgA肾病治疗正处于一个非常激动人心的阶段。布地奈德肠溶胶囊作为首个对因治疗药物，并已被证明有效。未来的研究将探索如何将布地奈德肠溶胶囊与其他即将获批的治疗方法结合使用，以及如何长期在临床实践中使用布地奈德肠溶胶囊。在长期治疗中，研究将关注是否需要长期使用低剂量维持治疗，或者间歇性治疗，以及除了蛋白尿之外，哪些生物标志物可以指示何时重启治疗。所有这些问题都非常令人兴奋，是我们在未来几年将要研究的事情。
- 主要研究领域为IgA肾病的发病机制以及肾小球疾病、多个系统相关性肾病以及慢性肾脏病并发症，尤其是肾性贫血。
- 英国国家罕见肾病登记中心（RaDaR）IgA肾病罕见病组负责人、英国莱斯特大学生命科学部肾脏研究组组长
- 国际IgA肾病联盟（the International IgA Nephropathy Network，IIGANN）主席，FDA和美国肾脏病学会肾脏健康倡议：确定IgA肾病临床试验替代终点工作组的成员，英国肾小球肾炎临床研究小组联合主席，KDIGO肾小球疾病临床实践指南编写组IgA肾病内容部分负责人
- 多项IgA肾病国际随机对照Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的首席研究员，并作为IgA肾病新疗法的专家证人出席了FDA和EMA。是美国肾脏病学会Kidney International and Clinical Journal编委会成员，英国肾脏研究资助委员会成员
中国香港大学肾脏医学教授。
主要研究方向包括糖尿病肾病的发病机制，以及IgA肾病的治疗。
亚太肾脏病学会（APSN）前任主席，国际肾脏病学会（ISN）继续医学教育项目委员会的主席，以及KDIGO前执行委员会成员。
香港内科医学院的理事和肾脏病专科委员会的主席，并且是香港肾科学会的前任主席
发表了超过330篇SCI文章，并撰写了超过30章书籍，包括在Comprehensive Clinical Nephrology中关于糖尿病肾病章节。
他是Journal of the American Society of Nephrology（JASN）的副主编，也是Kidney International（KI）、CJASN、American Journal of Nephrology 和Kidney Diseases杂志的编委会成员，并且曾担任Nephrology（Carlton）的主编。
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