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编者按：全球糖尿病患者的终末期肾病患病率已从2000年的19.0%增至2015年的29.7%[1]。住院的2型糖尿病（T2DM）患者合并慢性肾脏病(CKD)的患病率高达52.83%[2]。因此，T2DM相关CKD疾病防治面临极大的挑战，迫切需求更直接的蛋白尿管理和肾心保护的新型药物出现。非奈利酮通过直接靶向盐皮质激素受体（MR）过度活化，精准发挥更直接更全面的抗炎、抗纤维化作用，直击疾病本质，这一机制与传统的针对血流动力学和代谢途径的治疗策略有本质的区别，为临床医生优化疾病的管理提供了新的治疗选择。本文中，大连理工大学附属中心医院刘栩晗教授分享临床实践中使用非奈利酮治疗T2DM合并大量白蛋白尿患者的临床经验，并邀请中国医科大学附属第一临床医院滕晓春教授予以点评，以期提高临床医生对非奈利酮的认识和合理应用，拓展大量白蛋白尿管理的新思路。
病例作者
刘栩晗教授
点评专家
滕晓春教授
患者基本信息
现病史
既往史
体格检查
实验室检查
踝肱指数（ABI）：左0.58，右0.54；
双侧颈动脉内中膜增厚伴斑块(多发)，右侧锁骨下动脉内中膜增厚伴斑块;
双下肢动脉硬化：右胫前动脉、胫后动脉远端闭塞，胫腓干及腓动脉多发中-重度狭窄，右股动脉多发轻-中度狭窄，右腘动脉轻度狭窄；左胫前动脉、胫后动脉近段闭塞,腘窝区多发侧枝形成；左股深动脉远端重度狭窄；胫腓干及腓动脉多发中-重度狭窄，左股动脉多发轻-中度狭窄，右腘动脉轻度狭窄；
双髂总及髂内动脉、髂外动脉远端动脉硬化，双髂内动脉管腔中-重度狭窄。
凝血功能：纤维蛋白原6.91 g/L，D-二聚体(定量)1.79 μg/mL；
甲状腺超声：甲状腺实质弥漫性改变，请结合甲功；甲状腺左右叶结节(ACR TI-RADS 1-2级；C-TI-RADS 2-3级)。
初步诊断
糖尿病周围神经病变
双糖尿病视网膜病变III期
糖尿病肾病V期
诊疗思路与治疗经过
1.总结患者病例特点：
01
中老年男性患者，慢性病程。糖尿病病史长达13年，血糖控制差。
02
已出现大量蛋白尿，而且眼底检查有糖尿病视网膜病变，诊断糖尿病肾病明确。
03
伴有低蛋白血症、下肢及会阴部外生殖器水肿，继发肾病综合征
04
合并高血压、冠心病、心功能不全。
05
患者血液高凝，肾心不良预后风险较高，需及时干预。
06
患者诉求：延缓肾病发展。
2.根据患者病例特点及治疗需求调整治疗方案：
3.随访
图1. 患者治疗过程中UACR和eGFR的变化情况
专家点评
糖尿病肾脏病(DKD)是T2DM严重的微血管并发症，随着糖尿病患病率不断上升，DKD已成为导致终末期肾病的首要病因。DKD患者一旦进展到大量蛋白尿阶段，疾病已不可逆转，预后较差，严重影响患者生活质量及寿命。
白蛋白尿是DKD重要的临床表现，也是DKD进展的重要机制。根据改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南，UACR≥30 mg/g且≤300 mg/g为微量白蛋白尿，UACR＞300 mg/g为大量白蛋白尿。针对大量白蛋白尿患者，建议同时检查24 h尿总蛋白，其值大于0.5 g为临床蛋白尿，大于3.5 g为大量蛋白尿[3]。该患者DKD合并大量白蛋白尿且已经到肾病综合征阶段。这个阶段的患者往往伴有严重水肿，血液高凝状态，该患者甚至伴有会阴部外生殖器水肿，生活质量极低。在此阶段使蛋白尿得到有效控制是最重要的治疗策略。目前DKD的基本治疗原则是通过控制血糖、血压、血脂，干预生活方式等降低尿蛋白，延缓肾病进展和降低心血管疾病风险。DKD如已出现大量蛋白尿（尤其是肾病综合征），疾病虽然不可逆转，但是合理规范的治疗可降低尿蛋白，延缓肾病进展降低心血管疾病风险。
对于T2DM相关CKD患者的治疗，既往所用药物主要以改善血流动力学和代谢异常为主[4]，缺少针对MR过度活化介导的炎症纤维化的靶向治疗，以致患者面临较高的残余肾心风险。非奈利酮是全球首个获批用于T2DM相关CKD治疗的新型非甾体类MR拮抗剂，通过靶向MR过度活化，发挥更直接全面的抗炎、抗纤维化作用，直击疾病本质。其明确的肾心获益已在FIDELIO-DKD[5]和FIGARO-DKD[6]两项III期临床研究及这两项研究的汇总分析FIDELITY研究[7]中被充分证实，并获得国内外权威指南的一致高级别推荐。
FIDELITY研究[7]是T2DM相关CKD领域迄今为止规模最大、覆盖人群最广（G1~G4期）的III期临床研究。中国亚组结果显示：与安慰剂相比，非奈利酮显著降低肾脏复合终点风险达43%；肾衰竭相对风险降低47%，显示出比整体人群更显著的肾脏获益。与安慰剂相比，非奈利酮还显著降低eGFR较基线持续下降≥40%的肾脏复合终点风险达46%（图2）。此外，接受非奈利酮治疗后，尽管可能会出现早期eGFR的一过性下降，但长期治疗能有效延缓eGFR下降，具有明确的远期获益。在蛋白尿改善方面，非奈利酮仍可持续降低UACR达33%。
由于非奈利酮的疗效呈剂量依赖性，对于血钾正常的患者，足量使用20 mg/d可以使患者获益更显著。因此，该患者起始非奈利酮10 mg治疗后2周复查血钾正常，eGFR无降低，及时增加非奈利酮用量至20 mg。经过1年的维持治疗，非奈利酮有效地阻止了白蛋白尿的进展，随访中发现UACR持续下降，由基线的1858.14 mg/g降低至384 mg/g，降幅达79.3%，同时血白蛋白水平逐步恢复。eGFR从基线50.77 ml/min/1.73m2到治疗12个月后升高到65 ml/min/1.73m2，升高接近28%，逆转了eGFR分期。配合降脂及抗血小板治疗，患者体重明显减轻，水肿完全消退，提示非奈利酮对大量白蛋白尿及肾病综合征阶段的治疗效果满意。
专家简介
滕晓春 教授
中国医科大学附属第一临床医院
博士研究生导师 中国医科大学附属第一临床医院内分泌科教授、主任医师、 博士生导师 中国医科大学内分泌研究所副所长 辽宁省医学会糖尿病学分会主任委员 中华医学会内分泌学分会高尿酸学组委员 中国女医师协会糖尿病专业委员会委员 迄今发表论文150余篇，其中SCI论文50余篇 第一申请人承担国家自然科学基金课题四项 2007年获国家科技进步二等奖（第三完成人） Thyroid、Endocrine、BMC Pregnancy and Childbirth、中华糖尿病杂志审稿人
刘栩晗
大连理工大学附属中心医院
医学博士 硕士生导师
大连理工大学附属中心医院内分泌代谢科副主任
大连市高端人才
大连市医学会糖尿病学分会副主任委员
辽宁省医学会内分泌学分会常务委员
中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会青年委员
中华医学会内分泌学分会内分泌临床检验学组委员
中国老年保健协会糖尿病专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会神经内分泌肿瘤分会委员
辽宁省细胞生物学学会神经肿瘤分会第一届理事
白求恩精神研究会高尿酸学专委会常委
2015-2016年美国约翰霍普金斯医院研修一年。
2018年亚太痛风联盟山东省痛风病临床研究中心研修
中华医学杂志审稿专家
主持多项省市级及国家级课题，发表SCI及国内核心期刊文章30余篇
参考文献
1.Cheng HT, et al. Diabetescare. 2021; 44(1): 89-97.
2.许杰，等.中华内分泌代谢杂志. 2014; 30(7): 597-600.
3.Magdalena Madero. KDIGO 2023 CKD GL: Delaying CKD Progression and Complications: What's new? ERA 2023. Jun 16,2023.
4.ADA. Diabetes Care. 2024; 47(Suppl 1): S1-S321.
5.Bakris GL, et al. N Engl Med. 2020; 383: 2219-2229.
6.Pitt B, et al. N Engl J Med. 2021 Dec 9; 385(24): 2252-2263.
7.Ping Li, et al. Abstract WCN24-AB-432.
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（来源：《国际糖尿病》编辑部）
