一文读懂IgA肾病领域新进展及全球首个对因治疗药物的使用价值和建议｜ICCN2024
文摘
健康
2024-12-25 17:08
北京
IgA肾病是在我国及东亚国家最常见的原发性肾小球肾炎，其发病率和疾病进展快慢具有地区、种族差异，且中国患者疾病进展更快，病理表现更为严重，进展终末期肾病（ESRD）的风险更高。因此，临床实践中根据可参考的临床指标或症状（如肾功能、蛋白尿等）对患者进行早期筛查、诊断，并给予对因治疗至关重要。
全球首个对因治疗药物布地奈德肠溶胶囊（NEFECON®，耐赋康®）得到了2024版改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）IgA肾病指南（公开审查版）的重磅推荐，并被纳入最新国家医保目录，这一举措打破了既往临床医生无对因治疗药物可用的窘境，也减少广大IgA肾病患者进展至肾衰竭的风险。在第五届全球华人肾脏病学术大会暨香港肾科学会周年学术会议（ICCN2024）现场，本刊特邀北京大学第一医院张宏教授、中山大学附属第一医院陈崴教授围绕IgA肾病临床关注的热点问题发表了观点。
《肾医线》：IgA肾病的2024版KDIGO征询意见稿今年已经发布，我们期待其正式发布的同时，也非常期待中国IgA肾病指南的更新。请您简单谈谈《中国成人IgA肾病临床实践指南》的编写思路，以及预计新版指南什么时候发布？
张宏教授：众所周知，目前IgA肾病领域不论是机制研究还是临床研究，近年来都取得了非常大的突破，尤其是基于靶点的对因治疗的临床研究大量涌现，加快了KDIGO指南更新的步伐。从2012~2021年，KDIGO指南更新用了近10年的时间，而从2021~2024年不到3年就有了更新，这是基于目前大量的循证医学证据的涌现。在此背景下，我们希望结合中国的临床实践做出具有中国特色的IgA肾病指南，主要基于以下两点考虑：首先，中国是IgA肾病患者最多的国家。从数据可见，东方患者的临床病理表现可能较西方患者更为严重，且预后以及对治疗的反应也不尽相同。其次，中国的一些支持治疗可能与国外也不同。目前关于中国IgA肾病指南的更新，我们已经开过几次专家研讨会，把主要的更新点进行了反复地讨论，同时还请了专业的循证方法学专家团队对循证证据进行非常客观的评分，希望能够制定一个更加科学且适合中国临床实践的指南。新版指南可能在明年第一季度末或第二季度发布。
《肾医线》：NefIgArd研究的中国人群2年完整数据将在12月中旬发表在Kidney360。您作为中国leading PI，请您揭晓该分析主要有哪些发现？张宏教授：NefIgArd临床试验是一项全球的Ⅲ期临床研究，中国和全球同步开展了该研究，但由于中国研究启动略晚于全球，所以在全球完整结果发布时，只有部分中国患者被纳入分析。在完成2年的随访研究后，共纳入62例中国患者进行了独立分析。我作为第一作者将该分析结果发表在Kidney360。总体来说，中国患者的基线数据和研究结果与全球基本一致。从主要结果来看，中国患者接受布地奈德肠溶胶囊治疗后肾脏获益更多，这主要是因为中国患者病情更严重或进展更快。此外，中国IgA肾病患者接受布地奈德肠溶胶囊治疗后在降低蛋白尿、改善血尿方面均有明显获益，且安全耐受性良好，与全球结果基本一致。
《肾医线》：从临床医生角度，您觉得如何提高IgA肾病的早诊早治？陈崴教授：IgA肾病的早诊断、早治疗至关重要。我们中心的数据显示，肾活检后12个月内，无论是蛋白尿的控制还是估算肾小球滤过率（eGFR）斜率的改变，对患者后续终生的治疗和预后至关重要。以前的认识误区，认为尿蛋白<1 g/24h，肾功能还正常，可以不做肾活检或者是晚做肾活检，因为治疗手段可能没有太大的改变。但今非昔比，我们有了更多的治疗手段，不论针对病因治疗，还是免疫抑制治疗和支持治疗等的证据都更加丰富。因此，对于已经有明显的肾脏损伤，包括尿检异常，如尿蛋白>0.5 g/24h的患者都要积极早期行肾活检，以明确其病理类型、损伤程度，再结合肾功能、合并症/并发症情况，制定完善的治疗计划，减少进展至ESRD的风险。
《肾医线》：近日，全球首个对因治疗药物布地奈德肠溶胶囊（耐赋康®）正式进入新版国家医保药品目录，医保报销范围为“具有进展风险的原发性免疫球蛋白A肾病（IgAN）成人患者”。请您解读何为“有进展风险的IgA肾病”？
陈崴教授：目前国内唯一获批IgA肾病适应证的药物布地奈德肠溶胶囊（耐赋康®）能够进入新版国家医保药品目录确实是一个好消息。对于医生和患者而言，这不仅是一种全新的对因治疗，而且极大地增加了药物的可及性，可以使更多患者用得上、用得起。那么，哪些患者有进展风险？既往研究发现，如果IgA肾病患者的eGFR每年下降率＞1 ml/（min·1.73 m2），那么其在余生进展至ESRD的风险就很高，因此我们要把eGFR作为肾病进展风险的一个评估指标。另外，过去我们总认为蛋白尿<1 g/24h的患者病情相对稳定，但实际并非如此。一些研究包括我们中心的数据也观察看到蛋白尿<0.5 g/24h，甚至是<0.3 g/24h的患者，其远期疾病进展风险都是存在的。所以至少对于蛋白尿>0.5 g/24h的这部分患者，我们都要高度关注。因为他们都是有明显的疾病进展风险的危险人群。此外，IgA肾病患者的临床表现中，血尿是非常值得大家关注的，目前也有很多相关的研究。临床实践中，如果能够对反复肉眼血尿的患者及时做肾活检，会发现很多患者有活动性病变，比如新月体形成。故而，这部分患者如果能够及时诊断和针对性治疗，那么他们的预后是可以得到改善的。当然，血尿的更多预测价值包括对远期预后的影响，我们还需要更多的研究数据来支撑和判断。总而言之，过去IgA肾病的治疗手段非常有限、单一，想要追求更好的尿蛋白控制难以企及，但是目前治疗手段有了全面的革新。我相信这些新的治疗方法和理念能够很好地控制这些高危因素，以延缓肾病进展，保护肾功能，最终阻止或推迟进入ESRD是非常有希望的。《肾医线》：自布地奈德肠溶胶囊（耐赋康®）在中国上市以来，北京大学第一医院作为全国领军医院，在其使用方面积累了较多的临床经验。请您谈谈使用该药物的真实体验，以及对广大肾科临床医生在使用该药物时您有哪些建议或提醒？张宏教授：我们积累了布地奈德肠溶胶囊的一些用药经验并进行了回顾性研究。目前总结了8例使用该药治疗9个月的患者数据，结果发现这些患者在使用其他药物治疗效果不佳的情况下，接受布地奈德肠溶胶囊治疗后，绝大多数（7/8）患者的尿蛋白继续下降，肾功能基本维持稳定。这进一步提示其对因治疗的作用机制。此外，在eGFR<30 ml/min·1.73m2的IgA肾病患者中，也能观察到布地奈德肠溶胶囊治疗有明显的获益，且未发现感染、糖尿病等严重不良反应。这是我们目前的一些很有限的经验，希望后期能有更多、更客观的真实世界数据呈现。
近日，布地奈德肠溶胶囊已进入医保目录，未来可能会有大量的患者和医生接触并应用该药。根据KDIGO 指南（公开审查版），IgA肾病治疗策略是一方面要减少致病性IgA（Gd-IgA1）的产生和致病性IgA免疫复合物的形成，从而阻止其在肾脏沉积引起肾脏损伤，另一方面也要治疗免疫性肾病引起的慢性肾脏病的进展。因此，理论上只要诊断IgA肾病，就应尽早使用对因治疗药物，同时新版指南也提示尿蛋白>0.5 g/d的人群要尽早地做肾活检，以尽早进行干预。布地奈德肠溶胶囊是全球首个对因治疗药物，在临床实践中可以早期应用。正如前面所提到的，IgA肾病需要对两种疾病过程同时进行管理，在使用布地奈德肠溶胶囊早期对因治疗的同时还要控制肾脏炎症、纤维化进展，所以联合支持治疗也是重要一环。其中，全身性糖皮质激素是非常重要的抗炎药物，目前与布地奈德肠溶胶囊联合应用的经验不多。需要提醒的是，在使用全身性糖皮质激素时需要严密监测各种不良反应，以避免因为联合治疗导致的不良反应风险。此外，除了上述提到的这种联合治疗以外，未来可能还有一些新药物的联合方案，比如补体抑制剂、B细胞活化因子（BAFF）/增殖诱导配体（APRIL）制剂。总之，在联合应用过程中，我们需要观察疗效和不良反应的风险。
《肾医线》：特异性生物标志物在IgA肾病筛查、诊断、预后评估等方面可能存在一定价值，如Gd-IgA1，对此您有哪些见解或新发现？张宏教授：目前还没有非常明确的特异性生物标志物用于IgA肾病的筛查、诊断和预后评估。布地奈德肠溶胶囊靶向释放在回肠末端派尔集合淋巴结处抑制致病性IgA的产生，Ⅱ期和Ⅲ期临床研究均显示其有明显的肾功能保护和降低蛋白尿的作用以外，Ⅱ期研究还显示治疗9个月可显著降低循环中Gd-IgA1和IgA免疫复合物水平，即称之为对因治疗。
正如上面提到的，我们在布地奈德肠溶胶囊治疗的8例患者中做了系列生物标志物检测。初步研究结果显示，蛋白尿下降幅度最大的时间是在布地奈德肠溶胶囊治疗4~6个月；Gd-IgA1、Poly-IgA和总IgA这3种生物标志物有与治疗相关的明显下降，尤其是Poly-IgA可能更敏感；同时还发现Poly-IgA和Gd-IgA1的下降较蛋白尿下降更提前，即在治疗2个月后下降幅度最高。可见，未来Gd-IgA1或Poly-IgA可能是评估IgA肾病患者对布地奈德肠溶胶囊治疗是否有效的预测指标。当然，我们正在做一项前瞻性队列研究，旨在通过大样本和多中心研究来明确能够预测IgA肾病疗效的生物标志物。
北京大学第一医院肾内科主任，北京大学肾脏疾病研究所副所长。毕业于北京大学医学部，日本冈山大学医学博士，美国耶鲁大学医学院遗传系客座研究员。国际肾脏病学会教育大使，国之名医-优秀风范奖获得者。中华医学专项人才、教育部新世纪优秀人才、国家自然科学基金委杰出青年。国际肾脏病学会（ISN）东北亚委员会委员；ISN继续教育顾问委员会委员， ISN 临床试验促进委员会委员、 ISN 临床研究委员会委员；国际IgA肾病合作组（IIGANN)专家委员会委员， IIGANN-China主席；亚太肾脏病学Nephrology责任编委；中华医学会肾脏病学分会第十届常委；中国医师协会肾脏内科医师分会四届常委；中国医师协会循证医学分会常委；北京肾脏病学会副主委。主持多项国家及部委级课题和国际合作研究，是IgA肾病国际多中心研究TESTING研究的全球负责人，CREDENCE研究中国区负责人。指导的研究生2名获全国优博，1名获北京市优博，3名获北京大学优博。发表SCI论文200余篇。中山大学附属第一医院 党委委员 大内科主任 肾内科主任 内科教研室主任国际肾脏病协会（ISN）提名委员会委员（2024-2025）亚太肾脏病协会（APSN）执行委员会委员、CME委员会委员主持承担各级科研基金16项，国家自然基金5项，国家重点研发计划课题1项以第一作者/通讯作者在Immunity, Ann Rheum Dis, KI, Advanced Science，JAMA Network Open 等国际专业期刊发表SCI论文70余篇。
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