病例报告：谁是罪魁祸首？——不容忽视的免疫检查点抑制剂肾毒性

文摘 2024-12-06 17:31 北京

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编者按

在肿瘤免疫治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICI）的应用为众多患者带来了新的希望，但其伴随的免疫相关不良事件（irAEs）也日益受到关注。本文通过几则最新的研究案例，探讨了ICI相关肾损害，包括ICI相关的急性肾小管间质性肾炎（ICI-ATIN）以及纤维样肾小球肾炎和ICI治疗后疾病超进展引发的高钙血症。

PPI再暴露引发的延迟性ICI-急性肾小管间质性肾炎（ICI-ATIN）复发

免疫相关不良事件（irAEs）通常发生在免疫检查点抑制剂（ICI）使用期间，而新加坡Julia G. Andres等^[1]在ASN 2024上报告了一例84岁女性结直肠癌患者在停止使用博利珠单抗后，因消化不良而重新使用质子泵抑制剂（PPI），结果导致原本已缓解的ICI-ATIN复发的病例。

该女性结直肠癌患者使用帕博利珠单抗4个月后，因KDIGO 2期、非少尿性急性肾损伤（AKI）[基线血肌酐（sCr）84 μmol/L，峰值sCr 162 μmol/L]而转诊。尿常规显示血尿（28个红细胞/μL）、脓尿（85个白细胞/μL）和轻度蛋白尿（尿蛋白/肌酐比0.35 g/g）。仅抗核抗体（ANA）呈临界阳性（滴度1:160），其余自身免疫标志物均为阴性。患者曾使用PPI，但未使用非甾体抗炎药（NSAIDs）或抗生素。高度怀疑为ICI-ATIN，患者接受了为期10周的逐渐减量的经验性泼尼松龙治疗（起始剂量0.7 mg/kg），临床症状改善（恢复后sCr 112 μmol/L）。在接下来的5个月内，患者未接受免疫治疗，但因消化不良而意外重新开始使用PPI。4周后观察到AKI（峰值sCr 190 μmol/L）。肾活检确诊为ATIN。重新开始使用泼尼松龙（1 mg/kg）治疗，7周后sCr改善至124 μmol/L。开始使用沃诺拉赞治疗消化不良。PPI被永久停用，并记录为不良药物反应。

讨论

本病例强调了ICI治疗患者中使用PPI的重要观察结果。PPI再暴露与ATIN复发之间的时间相关性支持了PPI可能促进ICI-ATIN发生的假设。虽然建议在ICI再挑战时避免使用PPI，但尚不清楚在ICI永久停药后，是否可以以及何时可以安全地恢复使用PPI。已有报道描述ICI超过其药代动力学半衰期的长效效应，以及由此产生的免疫相关毒性。我们建议，有ICI-ATIN病史的所有患者，即使ICI已停用，也应在使用PPI时继续保持谨慎。由于PPI使用普遍，医务人员必须了解这种关联。此外，还需要使用疾病特定代码系统记录irAEs，并实施电子健康记录（EHR）警报，以识别和告知医务人员潜在的irAE触发因素。

帕博利珠单抗和美罗培南治疗后序贯发生Stevens-Johnson综合征（SJS）样反应和ICI诱发的急性肾小管间质性肾炎（ICI-ATIN）：是否有共同的药物触发因素？

Julia G. Andres等^[2]报道了另外一例病例：一例71岁中国男性患者，因Ⅳ期支气管鳞状细胞癌接受帕博利珠单抗治疗，在肾活检证实进行性免疫治疗相关黏膜皮肤病变（PIRME）后1周，发生KDIGO 3期、非少尿性AKI（基线sCr 76 μ mol/L，峰值sCr 353 μ mol/L）而转诊。值得注意的是，患者在过去两周内因肺脓肿接受了美罗培南治疗。患者未接触过质子泵抑制剂（PPIs）或非甾体抗炎药（NSAIDs）。首次和最后一次免疫检查点抑制剂给药分别发生在AKI前9周和3周。

评估显示轻度脓尿（尿白细胞10/μL）和亚肾病范围蛋白尿（尿蛋白/肌酐比0.90 g/g）。血清C反应蛋白升高至90.5 mg/L。自身免疫标志物和病毒学检测结果均为阴性。开始经验性给予泼尼松龙60 mg（1 mg/kg）每日一次。随后进行的肾活检证实了ATIN的诊断。治疗4周后观察到AKI复发，于是加用霉酚酸酯360 mg每日两次。3个月后观察到部分肾功能缓解（sCr 107 μmol/L）。

讨论

本病例支持了以下假设：多系统免疫相关不良事件（irAEs）可能代表了一种具有共同病理生物学特征（如HLA基因型、自身抗体形成或外部触发因素如合并用药[PPIs、NSAIDs和抗生素]）的irAEs组合。合并用药越来越多地被认为参与了ICI-ATIN的发生，我们推测其原因是在使用ICI期间免疫耐受降低的情况下，药物介导的肾脏特异性的免疫反应未受抑制。PIRME的发展过程中也出现了类似的现象。本例患者中，美罗培南很可能同时触发了皮肤和肾脏的irAEs。发生PIRME的患者应在事件期间和之后密切监测肾功能。ICI-ATIN与PIRME同时出现时，可能需要延长或增加免疫抑制治疗。本研究发现尚需更多研究来证实。

接受双重的免疫检查点抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者发生纤维样肾小球肾炎

美国的Api Chewcharat等^[3]报道了两例接受ICI和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）双重治疗后发生的纤维性肾小球肾炎（FGN）病例。

病例1为一名69岁男性患者，有转移性甲状腺癌病史，曾接受卡博替尼治疗9个月。因腹泻而停药，后改用纳武利尤单抗/伊匹木单抗。第一个周期后，患者发生急性肾损伤（AKI），血清肌酐（sCr）从基线1.1 mg/dl升至1.9 mg/dl，尿蛋白/肌酐比值（UPCR）为2 g/g Cr。行肾活检，结果显示为FGN伴慢性血栓性微血管病（TMA）。随后停止进一步的ICI治疗，并开始使用利妥昔单抗。经2剂利妥昔单抗治疗后，sCr降至1.2 mg/dl，UPCR降至0.18 g/g Cr。

病例2为一名77岁男性，有未治疗的丙型肝炎病毒（HCV）感染和肝细胞癌病史，曾接受阿替利珠单抗和贝伐珠单抗治疗。治疗两年后，患者出现AKI，sCr从基线1.3 mg/dl升至1.6 mg/dl，UPCR为4.2g/g Cr。行肾活检，结果显示为FGN。因显著蛋白尿停止贝伐珠单抗治疗，并开始使用格卡瑞韦/匹布他韦治疗HCV。随访时sCr在1.2~1.4 mg/dl之间波动，24小时尿蛋白为1.4 g。

讨论

这两例病例展示了接受双重免疫治疗和靶向治疗的2例患者出现FGN的情况。在第二个病例中，患者患有HCV，这可能与其发生FGN有关；然而，ICI和TKI导致肾小球疾病的情况既往均有报道。考虑到FGN预后不良及其对可能挽救生命的癌症治疗的影响，ICI和TKI与FGN的潜在关联值得进一步研究。

癌症患者使用ICI、TKI和阿米洛利后出现高钙血症：谁是罪魁祸首？

肿瘤患者出现高钙血症可能与恶性肿瘤有关，但也可能在使用ICI和阿米洛利后出现。美国的Carolina Saldanha Neves Horta Lima等^[4]报道了这样一例病例。

一例64岁女性患者，既往有Ⅳ期肾癌病史，因疲劳、乏力和便秘就诊。检查发现急性肾损伤（肌酐从0.9 mg/dl升至1.77 mg/dl）和高钙血症（13.7 mg/dl）。患者近期开始使用免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）乐伐替尼。在乐伐替尼开始使用后24小时内，患者出现高血压，需要递增剂量的使用赖诺普利、氨氯地平和美托洛尔；为控制仍未达标的高血压，加用阿米洛利。患者否认过多使用维生素D补充剂或抗酸药。检查显示25(OH)维生素D为71 ng/ml，甲状旁腺激素（PTH）为8 pg/ml，甲状旁腺激素相关肽（PTHrp）为0.7 pmol/L，1,25(OH)维生素D为67 pg/ml。未发现疾病进展或转移，表明高钙血症并非由骨化三醇介导，也非癌症相关。入院后，停用阿米洛利，并给予患者生理盐水、降钙素和帕米膦酸二钠治疗。治疗后，钙和肌酐水平恢复正常。

讨论

本病例首先强调了TKI相关高血压可能迅速且严重出现，因此需要进一步了解这些患者的最佳降压治疗方案。其次，本病例揭示了开始使用阿米洛利如何使免疫检查点抑制剂治疗期间的高钙血症显露出来。阿米洛利通过阻断上皮细胞钠通道中的钠重吸收而发挥作用。阿米洛利相关高钙血症主要是一种理论上的情况。据推测，据认为其发生是由于钠重吸收过程中的膜超极化，从而促进钙内流。ICI的同时治疗也有可能加剧了高钙血症，因为已有报道免疫检查点抑制剂可通过内分泌病、结节病样肉芽肿、甲状旁腺相关激素引起的体液性高钙血症以及启动免疫检查点抑制剂治疗后疾病超进展而导致高钙血症。

总结

ICI虽然为癌症治疗带来了革命性的突破，但其潜在的肾毒性及其他免疫相关不良事件不容忽视。特别是存在合并用药或合并症时，可能增加患者发生严重不良反应的风险。因此，临床医生应对irAEs的认识，在开具处方时，应充分考虑患者的疾病史、用药史和当前治疗方案。同时，建立完善的监测系统，及时发现并管理这些不良反应，将有助于最大化地发挥免疫治疗的疗效，最小化其不良影响，为患者提供更加安全、有效的治疗方案。

参考文献：

1. Julia G. Andres, et al. Delayed Immune Checkpoint Inhibitor-Induced Acute Tubulointerstitial Nephritis (ICI-ATIN) Relapse with Proton-Pump Inhibitor Re-exposure Despite ICI Discontinuation: A Case Report. ASN 2024. ABSTRACT: FR-PO203.

2. Julia G. Andres, et al. Sequential Development of Immune Checkpoint Inhibitor-Induced Acute Tubulointerstitial Nephritis (ICI-ATIN) following Stevens-Johnson Syndrome (SJS)-Like Reaction in Patient on Pembrolizumab and Meropenem: A Common Drug Trigger? ASN 2024. ABSTRACT: FR-PO204.

3. Api Chewcharat, et al. Fibrillary Glomerulonephritis in a Patient on Dual Immune Checkpoint Inhibitor and Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy. ASN 2024. ABSTRACT: FR-PO207.

4. Carolina Saldanha Neves Horta Lima, et al. Hypercalcemia in a Patient with Cancer on an Immune Checkpoint Inhibitor, a Tyrosine Kinase Inhibitor, and Amiloride: Which Is the Culprit?. ASN 2024. ABSTRACT: FR-PO210.

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（来源：《肾医线》编辑部）

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