防不“肾”防！HIV发病率越来越高，可得警惕“腰子”出现问题
文摘
健康
2024-12-01 15:06
北京
每年的12月1日为世界艾滋病日，是一个旨在提高公众对艾滋病认识、促进预防和控制艾滋病传播的国际性纪念日。艾滋病，全称为获得性免疫缺陷综合征，是由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的一种严重传染病。HIV专门攻击人体免疫系统中的CD4+T淋巴细胞，导致免疫功能逐渐丧失，从而让感染者易于遭受各种机会性感染和疾病的侵袭。其中，肾病是一个不容忽视的问题。HIV相关肾病不仅包括由HIV直接引起的肾脏损害，如HIV相关性肾病（HIVAN），还包括因治疗药物副作用、合并其他病毒感染或长期免疫抑制状态导致的肾脏问题。本文将对HIVAN进行详细介绍。![]()
在艾滋病病毒HIV感染者中，肾脏疾病是较为常见的并发症。其中HIV相关性肾病（HIV-associated nephropathy，HIVAN）自1984年首次报道以来，一直受到医学界的广泛关注，是研究的热点。该病主要表现为蛋白尿和肾功能迅速恶化，抗反转录病毒治疗（Antiretroviral therapy，ART）前，HIVAN可快速进展到肾功能衰竭和终末期肾病（End-stage renal disease，ESRD），需要血透维持。肾功能损害已成为HIV感染者的一个重要并发症，在HIV感染者中，接近30%患者将出现肾功能损害，出现慢性肾病的HIV感染者的发病率约16%~18%，HIV相关性肾病导致ESRD发病率逐渐升高，肾功能损害与HIV感染者的疾病进展与死亡存在相关性，故及时诊断及时治疗甚为重要[1]。HIVAN为HIV感染引起的肾脏疾病，组织学上，在开展ART以前，HIVAN最常见的病理类型为塌陷性局灶节段性肾小球硬化（FSGS）。随着ART的广泛应用，现主要为HIV免疫复合物肾脏疾病、非塌陷型FSGS和ART药物肾损伤。HIVAN的发病率在不同时期、种族和环境之间存在较大差异。据统计，全球HIV感染患者3700万，每年新诊断200万。在非洲，有6.0%~48.5%的HIV感染者合并HIVAN，其中24%~83%表现为典型的HIVAN。尽管联合ART疗法可有效预防和逆转HIVAN，但在长期接受此类疗法的患者中，动脉硬化性肾病和糖尿病性肾病的发病率越来越高，提示代谢因素也参与该病进程。HIVAN的发病机制复杂，其中包括载脂蛋白L1（APOL1）突变、抗病毒治疗和HIV直接感染[2,3]。（1）22号染色体上APOL1基因突变（G1和G2）与非裔美国人发生FSGS和HIVAN，以及南非人发生HIVAN密切相关。目前，对于HIVAN发病机制的认知大多来自动物模型，尤其是Tg26 HIV-1转基因小鼠模型，动物研究显示APOL1突变蛋白和HIV蛋白可能靶向足细胞中相同或相关的细胞内通路，HIV感染导致干扰素等循环因子增加，可能会驱动APOL1转录或以其他方式作用于足细胞。肾脏上皮细胞内APOL1可能通过增加细胞和线粒体膜通透性而引起细胞凋亡或自噬，从而参与HIVAN的发生。（2）具有肾毒性的ART药物，如替诺福韦（TDF）、茚地那韦、洛匹那韦、阿扎那韦。TDF具有累积的肾毒性，导致近端小管功能异常，出现尿磷升高和小管性蛋白尿。联合利托那韦或考比司他进一步提高肾小管疾病的风险；茚地那韦和阿扎那韦常引起间质性肾炎和肾结石。（3）在HIVAN患者中，HIV直接感染肾小球上皮细胞和肾小管上皮细胞。另外，HIV可诱导肾小球上皮细胞的去分化增殖，宿主控制细胞分化和细胞周期的基因功能失调，也可影响肾小管上皮细胞的胞质分裂。HIV阳性患者的肾脏病理类型多种多样， HIVAN定义为塌陷型局灶节段性肾小球硬化症伴肾小管间质疾病，包括肾小管微囊形成、间质炎症和小管损伤。光镜表现下，至少有1个肾小球基底膜“塌陷”，同时肾小球上皮细胞肥大和增生，增生细胞可形成假新月体；电镜下，弥漫性足细胞足突消失融合和内皮细胞网状包涵体是典型的特征；免疫荧光可在塌陷的节段和系膜区发现IgM、C3、C4和C1q染色。目前肾脏病理主要依据受累部位进行分类[4,5]。（1）足细胞病：HIV患者的足细胞病可分为四种亚型，分别为经典型HIVAN、局灶节段性肾小球硬化非特异性FSGS（NOS）、罕见微小病变、弥漫系膜细胞增生。以上类型均可出现足突广泛融合，无或少有免疫复合物沉积。- 塌陷型肾小球病伴肾小管间质损伤：为经典型HIVAN病理改变，常伴随肾小管微囊形成间质炎症和肾小管损伤。肾小球“塌陷”定义为至少1个肾小球基底膜塌陷伴上皮细胞肥大和增生，严重时可形成“假新月体”；电镜下典型特征为弥漫性足突消失和内皮细胞管网状包涵体；塌陷节段和系膜区可有IgM、C3、C1q沉积。间质可见肾小管膨大呈管状微囊（至少比正常大3倍）、内含蛋白管型。
- FSGS（NOS）：常见于接受ART治疗人群，足细胞病变较HIVAN轻，小管间质病变常不明显。
- 围生期HIV感染患儿的足细胞病：可表现为微小病变、弥漫系膜细胞增生，伴大量内皮细胞管网样包涵体和广泛足突融合，很少见小管微囊和间质炎症。
（2）免疫复合物介导肾病：包括类狼疮样肾炎（荧光可见“满堂亮”免疫复合物沉积，血清学阴性，缺乏狼疮的临床表现）、狼疮肾炎IgA肾病、膜性肾病和膜增生性肾病，需要鉴别乙型肝炎和丙型肝炎感染。经典型HIVAN常伴小管间质损伤。HIV-小管间质病变在尸检较活检更明显，大多数病变可能是由于药物引起，包括：间质性肾炎、特发急性肾小管坏死或恶性淋巴瘤等，间质可见淋巴细胞浸润。随着HIV患者存活延长，合并糖尿病肾病，肾小动脉硬化逐渐增加。HIVAN往往发生在HIV感染的后期，临床表现为蛋白尿、肾病综合征、肾功能快速进展，部分患者发展至ESRD仅需3~4个月。部分患者也可出现血尿、高血压和水肿。HIV感染可发生急性肾损伤，发生急性肾小管坏死的患者病死率高，预后差。（1）慢性肾炎综合征：病程≥1年，尿蛋白定量<3.5 g/24h，伴或不伴镜下血尿，无合并高血压。（2）肾病综合征：水肿、尿蛋白定量≥3.5 g/24h，血清白蛋白ALB<30 g/L、高脂血症。（3）急性肾炎综合征：病程不足1年，伴或不伴镜下血尿，多伴高血压。（4）急进性肾小球肾炎：该类型病程进展急骤，出现不同程度的尿蛋白、血尿，合并高血压、肾功能急剧下降，并可迅速进展为急性肾功能衰竭。（5）单纯性血尿：仅表现为镜下血尿，病程进展缓慢。（6）慢性肾衰竭：病程大于3个月，进行性的、不可逆的肾单位丧失及肾功能损害[6,7]。HIVAN患者肾脏彩超可显示为肾脏增大。虽然HIVAN者肾脏可出现增大影像学表现，但增大的肾脏并不能作为HIVAN的诊断依据，当彩超显示的肾脏缩小（如长度<9 cm）的肾病患者也有可能出现不可逆转的肾病。HIVAN患者早期肾脏增大考虑与肾脏代偿性增大有关，与HIV阴性的原发性肾病综合征的早期肾血流明显增多，导致肾脏增大的代偿机制相似。对于HIV感染者，出现蛋白尿、肾功能不全和高血压，必须通过肾穿刺病理进一步明确诊断。HIVAN的特征为塌陷型FSGS，还可见肾小管扩张和明显的间质炎症。电镜还可能发现管网状包涵体。肾小球上皮细胞去分化和增殖，导致假性新月体形成。（1）原发性FSGS：多发生于青少年，表现为肾病综合征，肾活检仅少数表现为塌陷型，血清缺乏HIV感染证据。（2）表现为FSGS样病变的肾小球病：如IgA肾病、产后FSGS、局灶硬化性狼疮肾炎、糖尿病肾病以及其他副蛋白血症性肾脏沉积病均需与HIVAN鉴别，但上述患者血清缺乏HIV感染证据。（3）肥胖相关肾小球病：超重（BMI>30 kg/m2），多表现为蛋白尿、高血压、高脂血症和高尿酸血症等代谢综合征，广泛肾小球体积肥大。（1）水肿明显的患者应适当限制水钠摄入（NaCl<3 g/d）。（3）预防感染，疫苗接种，如肺炎链球菌、流感疫苗等。对于诊断为HIVAN且尚未接受ART的患者，美国卫生与公众服务部的成人和青少年HIV感染者抗病毒药物指南推荐开始ART，在肾功能下降之前早期应用ART效果可能更好。HIVAN治疗分为两个阶段，早期治疗和ESRD阶段的治疗。（1）早期治疗：对于HIVAN患者早期治疗，已研究过的治疗包括ART、肾素-血管紧张素系统抑制剂（ACEI/ARB）、糖皮质激素和免疫抑制剂。对于诊断为HIVAN且尚未接受ART的患者，推荐开始ART。对于有蛋白尿和（或）高血压的HIVAN患者，排除双侧肾动脉狭窄后，建议用ACEI或ARB治疗，有可能保护肾功能，减少蛋白尿。使用期间，注意检测肾功能、血钾等。不建议常规使用糖皮质激素治疗HIVAN患者。但是对于进行最佳的ART和ACEI/ARB治疗后仍然存在进展性疾病患者，可尝试使用糖皮质激素。环孢素治疗后水肿和蛋白尿可减轻，血白蛋白水平升高，停药后可能很快复发。（2）ESRD阶段的治疗：血液透析或腹膜透析；肾移植，移植肾有HIVAN复发的风险；骨矿物质代谢、贫血、营养、心血管并发症等的评估及治疗。有效ART治疗后，接受透析的HIV阳性患者的生存率显著改善，但其病死率仍然比HIV阴性的透析患者高。很多患者会发生ESRD，确诊为HIVAN时已在接受ART的患者发生ESRD的可能性更高，获得完全病毒学抑制后仍然发生HIVAN的患者也更可能发生ESRD。HIV阳性移植受者及其移植肾的存活率似乎与非HIV感染的高危移植受者相近。目前国内接受肾活检或APOL1基因检测的HIV感染者较少，在艾滋病专科中HIV感染者发现肾损害后，患者多数未能及时到肾科专科接受进一步检查或治疗，或是有部分吸毒的HIV患者依从性过低未能定时门诊随访，从而一定程度上错过了HIVAN治疗的最佳时机，加上部分患者因经济、家庭等个人原因，出现ESRD后未能及时就诊失去救治机会，这些都会令我们感到惋惜，这些都需要肾科及艾滋病专科医学工作者共同努力，使HIV感染者更重视HIVAN的发生，及时进行预防及诊治。
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