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医学科研新动向
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A longitudinal single-cell atlas of anti-tumour necrosis factor treatment in inflammatory bowel disease
Nature Immunology
<单细胞测序>
研
究
背
景
研究设计
患者样本采集
单细胞RNA测序
差异基因表达与通路分析
基因表达程序（GEPs）分析
空间转录组学分析
统计分析与多重检验校正
核心结果
1. 上皮细胞与免疫细胞在炎症和非炎症状态下的比例变化
Th1细胞扩展与CD中的炎症：在克罗恩病患者的炎症区域，Th1细胞显著扩展。通过对Th1细胞的基因表达分析，发现IFNG（干扰素-γ）信号通路被强烈激活，提示这些细胞通过分泌IFN-γ与髓系细胞如巨噬细胞相互作用，驱动了CD中的炎症反应。 Th17细胞与UC中的炎症：相比于CD，溃疡性结肠炎患者表现出Th17细胞的扩展，IL-17相关通路在UC患者中高度活跃，表明Th17细胞是UC炎症的主要驱动因素之一。 上皮细胞扩展与PLCG2表达：上皮细胞在CD患者的炎症区域显著扩展，尤其是PLCG2高表达的肠上皮细胞（p < 0.001）。PLCG2基因突变已被证实与IBD相关，这些细胞的富集提示其在疾病进展中的关键作用。 浆细胞在UC中的扩展：在UC患者中，IgG+浆细胞显著扩展（p < 0.01），表明浆细胞与慢性炎症相关，尤其是未缓解患者表现出更高的浆细胞比例。这些浆细胞可能通过产生抗体和促进免疫反应加剧了UC的病理进展。
2. 炎症相关基因表达程序（GEPs）与空间组织分布
GEP分析揭示的炎症中心：通过共识非负矩阵因子分解（cNMF）分析，研究发现了与CD和UC相关的多个炎症基因表达程序（GEPs）。在克罗恩病患者中，特别是肉芽肿形成的区域，观察到独特的基因表达模式。这些GEPs包括与巨噬细胞相关的CXCL9、CCL19等趋化因子表达，表明这些细胞在CD的炎症和肉芽肿形成中起到重要作用。 IFN信号的空间定位：干扰素（IFN）相关基因如CXCL9、CXCL10的高表达主要集中在T细胞聚集区和上皮损伤区域，这些区域是炎症反应的热点。通过空间转录组学分析，研究证实了这些区域是由高表达IFN信号驱动的炎症中心。 UC中的GEP特征：在UC患者中，GEP分析表明多细胞类型共同参与了干扰素响应，尤其是浆细胞和髓系细胞。这些细胞的相互作用通过CXCL9、CCL19等趋化因子维持炎症的慢性状态，并导致上皮损伤的持续。
3. 治疗前上皮和髓系细胞状态与抗TNF疗效的关系
上皮细胞在CD中的治疗响应：在治疗前，缓解组患者的上皮细胞比例显著高于未缓解组，表明上皮细胞在治疗响应中的重要作用。治疗后，缓解组患者的上皮细胞丰度显著恢复至接近健康水平，提示这些细胞的修复能力与疾病缓解高度相关。 髓系细胞在缓解与未缓解中的不同表现：C1Q高表达的巨噬细胞在治疗前的缓解组中显著增加（p < 0.05），这些巨噬细胞表现出与组织修复和抗炎症相关的基因特征，如TREM2、ACP5等，而未缓解组中这些细胞的丰度显著降低。 IFN信号在UC中的持续活跃：UC未缓解患者表现出持续的多细胞IFN信号，尤其是单核细胞、巨噬细胞和浆细胞的活跃状态持续存在，表明这些患者对抗TNF治疗无响应的核心原因可能是干扰素信号的异常激活。
4. 治疗后CD和UC患者的细胞与分子变化
髓系细胞的显著下降：在克罗恩病患者中，治疗后髓系细胞的比例显著下降，特别是在缓解组中，巨噬细胞恢复到接近健康组织的水平。相比之下，未缓解组的髓系细胞比例仍然较高，提示这些细胞在疾病持续中的作用。 UC患者的浆细胞维持高水平：尽管经过治疗，UC患者未缓解组的浆细胞和IFN信号增强的单核细胞仍维持在较高水平，提示这些细胞亚群在治疗失败中的关键作用。
5. IBD与RA共享的炎症通路
共享的IFN响应特征：RA与UC患者的炎症特征中，均观察到干扰素响应基因如CXCL10、CXCL11的显著富集。这表明，虽然RA和IBD是不同的疾病，但在炎症性反应中，它们共享了部分关键的分子机制，特别是与干扰素相关的信号通路。 T细胞与髓系细胞的共同特征：在UC和RA中，T细胞和髓系细胞的异常活化均与IFN信号高度相关，提示这些细胞类型可能在不同免疫介导炎症性疾病中起到类似的致病作用。
小
结
细胞异质性与炎症驱动机制：
在克罗恩病患者中，Th1细胞的显著扩展以及干扰素-γ（IFNG）信号的活跃表明这些细胞是推动CD炎症反应的关键。相比之下，溃疡性结肠炎中，Th17细胞和IL-17信号主导炎症反应。UC患者中的IgG+浆细胞扩展也与慢性炎症密切相关，说明不同免疫细胞群在CD和UC中的作用各异。
研究通过空间转录组学技术发现了炎症组织中的“炎症中心”，特别是在CD患者中观察到肉芽肿相关的基因表达程序。这些区域富集了干扰素响应基因，如CXCL9和CXCL10，表明这些基因在T细胞和髓系细胞间的相互作用中发挥重要作用，成为炎症病灶的重要标志。
治疗前上皮细胞和髓系细胞的状态与治疗效果密切相关。在缓解组患者中，治疗前上皮细胞丰度显著提高，且治疗后恢复至健康水平，提示这些细胞的修复能力在治疗成功中起重要作用。未缓解患者中，髓系细胞和T细胞的异常活跃持续存在，干扰素信号的异常激活可能是治疗失败的核心原因。
类风湿关节炎（RA）与炎症性肠病（IBD）在炎症机制上表现出一定的共性，特别是干扰素信号通路在两种疾病中的共同作用。CXCL10、CXCL11等干扰素响应基因在RA和UC患者中高度富集，提示干扰素信号在多种免疫介导的炎症性疾病中具有关键作用。
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