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医学科研新动向
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Nature Communications
<结直肠癌>
研
究
背
景
结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，也是癌症死亡的第二大原因。尽管当前的筛查策略有助于减少CRC的发病率，但这些筛查方法通常基于年龄和家族病史，忽视了其他风险因素。同时，近年来早发性CRC的发生率逐渐增加，显示了在不同人群之间CRC风险存在显著差异。鉴于结肠镜检查的侵入性、耗时和高昂费用，开发非侵入性的早期筛查和诊断生物标志物，以及基于风险的个性化筛查策略，是目前亟需解决的问题。血浆蛋白由于其在循环系统中可通过分泌或细胞渗漏出现，能够反映健康和疾病状态，已被广泛研究为CRC相关的潜在生物标志物。
研究设计
研究设计与参与者
研究采用了两阶段策略。第一阶段是病例对照设计，包括150例新确诊的CRC患者和50例年龄和性别匹配的对照。第二阶段是前瞻性队列研究，从英国生物银行（UKBB）招募了52,231名参与者，731例为CRC新发病例。
研究的主要结果是CRC的诊断，定义为临床医生和病理学家的确诊病例，使用国际疾病分类标准（ICD-9: 153, 154.0, 154.1；ICD-10: C18-C20）确定CRC。
蛋白质组学测量
第一阶段的血浆蛋白质通过TMT-6plex定量蛋白质组学进行测量，发现了421种在CRC患者与对照之间差异表达的蛋白质。
第二阶段使用Olink邻近扩展分析法测量UKBB中的蛋白质，检测到2923种蛋白质，其中253种蛋白质与CRC的发生有关。
多基因风险评分（PRS）计算
PRS基于最大的CRC全基因组关联研究（GWAS）数据构建，包括欧洲和东亚人群的样本。
采用LDpred2模型构建了两个PRS，分别是LDpred2-auto和LDpred2-grid，LDpred2-grid的表现最佳。
QCancer-15的定义
QCancer-15的预测因素包括年龄、性别、BMI、家族CRC史、吸烟饮酒情况等。UKBB中匹配这些因素的变量用于构建风险评分。
构建风险评分模型
通过LASSO-Cox回归从筛选出的88种蛋白质中选择了15种用于构建蛋白质风险评分（ProS）。在UKBB中，QCancer-15、PRS、ProS的组合模型表现最佳。
核心结果
1.15种蛋白质与CRC风险的关联
2. 预测模型的ROC曲线与校准曲线
3. 基于不同风险评分的风险分层与个性化筛查起始年龄
4. UKBB队列基线特征与CRC发病风险的关系
小
结
本研究通过整合蛋白质组学、多基因风险评分（PRS）和QCancer-15评分，开发了一种用于预测结直肠癌（CRC）发病风险的综合模型。研究表明，结合蛋白质风险评分（ProS）和PRS的模型具有更高的预测准确性，能够为个性化筛查提供依据。以下是研究的主要发现：
蛋白质标志物筛选：通过两阶段的策略，筛选并验证了15种与CRC显著相关的蛋白质，用于构建蛋白质风险评分（ProS），这些蛋白质在前瞻性队列中具有较好的预测效果。
风险预测模型的构建：结合ProS、PRS和QCancer-15评分，开发的综合模型在风险预测中的C-统计量达到0.79，显著优于QCancer-15单独模型的0.71（P < 0.01），具有更高的预测准确性。
风险分层与筛查起始年龄：高风险组的CRC发病风险明显高于中低风险组，模型预测高PRS组的CRC风险可在41岁时达到与普通人群50岁时相当的水平，高ProS组的筛查建议起始年龄为46岁，而低风险组可以推迟至60岁之后筛查。
临床应用价值：该模型为个性化筛查起始年龄提供了科学依据，建议高风险人群可在40岁之前开始筛查，有效帮助识别出高风险人群，并减少低风险人群的筛查负担。
模型的稳定性与可靠性：校准曲线和决策曲线分析进一步证实了模型的稳定性，在训练和验证队列中均表现出更高的预测效益，尤其在无家族CRC史和未筛查人群中，模型的应用价值尤为显著。
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