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医学科研新动向
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Chromatin remodelling drives immune cell–fibroblast communication in heart failure
Nature Medicine
<2024年10月23日>
研
究
背
景
肥胖症正成为全球性健康危机，预计到2030年将影响全球20%的人口。肥胖与心血管疾病（CVD）和2型糖尿病（T2D）等严重的健康问题密切相关。然而，肥胖并非简单的健康指标，不同个体的BMI虽然相似，但其心脏代谢疾病风险却各不相同。当前对肥胖的定义主要依赖于BMI，但BMI不足以全面反映体内脂肪的分布和代谢状态，从而导致个体风险评估的准确性欠佳。
近年来，有研究表明肥胖患者在代谢和心血管风险上具有显著的异质性，例如，某些体重较高的个体具有良好的代谢健康状态，而部分正常体重个体却面临较高的心血管风险。因此，对肥胖的亚分类有助于识别不同肥胖亚型的独特健康风险。为更准确地评估肥胖对心血管代谢疾病的影响，本研究使用无监督聚类方法分析BMI与多种生物标记之间的“不一致性”，以更好地识别和量化肥胖人群中心脏代谢风险的异质性，进而提高精准医学在疾病预防和治疗中的应用。
研究设计
数据来源
本研究使用了四个大型欧洲基于人群的队列数据，包括英国生物银行（UKB）、鹿特丹研究（RS）、古腾堡健康研究（GHS）和马斯特里赫特研究（TMS），总样本量约为173,000名参与者，涵盖了广泛的年龄、性别和健康状况。
生物标记选择与处理
收集并标准化了13种生物标记，包括血糖（FG）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、C反应蛋白（CRP）、血清肌酐（SCR）、谷丙转氨酶（ALT）、腰臀比（WHR）等。这些生物标记代表了与肥胖相关的多种生理系统功能，如血糖代谢、脂质代谢、炎症水平和肾脏功能等。
BMI-生物标记不一致性计算
通过计算每位个体的BMI预测值与实际生物标记值的差异（即残差），来定义“BMI-生物标记不一致性”。所有残差均经过标准化（均值为0，标准差为1），生成了标准化的数据矩阵，用于后续的聚类分析。
聚类分析与亚型识别
使用UMAP算法将生物标记与BMI的不一致性进行低维可视化，并基于Leiden算法对数据进行软聚类，将个体分配到五个不同的肥胖亚型中。为确保聚类结果的稳定性，研究使用了不同的聚类算法对比并验证这些亚型。
风险评估与模型优化
使用Cox比例风险模型分析每个亚型的心血管事件（MACE）和2型糖尿病（T2D）风险。在基本预测模型中加入亚型信息，评估其对心血管和代谢风险预测的增益效果。此外，通过决策曲线分析（DCA）评价亚型信息在不同疾病风险预测中的净收益，以验证亚型信息在精准预测中的临床应用潜力。
核心结果
1. BMI-生物标记不一致性分析
本研究识别出约20%的个体表现出BMI与生物标记不一致。甘油三酯（TG）在这些个体中偏高，其平均水平超出BMI预测值的1.8倍（标准误差±0.4）。此外，低密度脂蛋白（LDL）浓度在BMI不一致组中比一致组高1.3倍，血糖（FG）水平比预期值高出1.6倍（标准误差±0.3）。这表明这些个体在心血管和代谢疾病风险上存在独特的生物标记特征。
2. UMAP聚类和亚型识别
通过UMAP投影分析，研究划分出五个主要亚型，分别为DHT（高血压不一致）、DAL（低脂亚型）、DIS（炎症不一致）、DLT（肝酶不一致）和DHG（高血糖不一致）。
在女性样本中，DHT亚型占8%，其中血压水平平均偏高15%（P < 0.01）。男性中，DAL亚型占比7%，具有显著的低HDL（-25%）和高TG（+30%，P < 0.001），显示心血管疾病风险更高。DIS亚型在男性和女性中分别占4.2%和3.8%，其C-反应蛋白（CRP）水平升高20%（标准误差±5%），提示炎症反应的显著上升。
3. 生物标记对BMI变化的响应
研究测量了各亚型中生物标记对BMI单位增加的响应。在DAL亚型中，BMI每增加1个单位，TG水平升高约1.5 mmol/L，显著高于对照组的0.8 mmol/L（P < 0.001）。而在DHG亚型中，血糖水平随BMI的变化不显著，表明高血糖亚型在BMI变化下表现出代谢相对稳定的特点。
4. 亚型与疾病发病率和流行率
对于心血管事件（MACE）的风险，DHG亚型在女性中的风险比一致组高3.26倍（95%置信区间2.79-3.82），而男性中风险增加了2.59倍（95%置信区间2.32-2.88）。在DAL亚型中，女性的心血管事件发生率低于一致组（风险比0.79，95%置信区间0.64-0.98），男性为0.67（95%置信区间0.60-0.75）。
在T2D的发生率方面，DHG亚型的糖尿病风险显著增高，女性中T2D发病率比一致组高出30倍，男性高出13倍。DAL亚型的男性T2D风险较低（OR 0.59，95%置信区间0.50-0.70），而女性在DAL亚型中无显著差异。
5. 亚型信息对MACE预测的增值效应
在加入亚型信息后，MACE风险预测的C统计值显著提高。对于女性，DAL亚型概率增加10%会使得MACE的风险提高1.04倍（95%置信区间1.03-1.06），男性为1.05倍（95%置信区间1.04-1.06）。相反，DHG亚型概率增加会降低MACE风险，两性皆表现出0.95倍的风险降低（95%置信区间0.93-0.98），表明亚型信息在风险分层中的重要性。
6. 决策曲线分析（DCA）
DCA显示在10% MACE发生风险阈值下，加入亚型信息能在每10,000人中平均增加4个真阳性和减少37个假阳性（男性），而女性的糖尿病预测的净收益尤为显著，增加了15个真阳性和减少了135个假阳性。
在男性的MACE预测中，DAL和DIS亚型表现出显著的净收益，尤其在高风险组别中达到了最高收益，表明DAL亚型对心血管风险预测的特别重要性。
小
结
1. 肥胖的多样性和精准健康风险预测
本研究识别并量化了肥胖个体在心血管代谢疾病风险上的异质性，揭示了仅依赖BMI无法充分反映的个体健康风险差异。肥胖亚型的划分为更精准的疾病预防和干预提供了重要参考。
2. BMI-生物标记不一致性定义
通过无监督聚类方法，本研究定义了“BMI-生物标记不一致性”，并以此为基础识别出五个特定亚型。这些亚型各具不同的生物标记特征和疾病风险，为BMI在心血管代谢风险中的应用提供了更细化的分类标准。
3. 五个肥胖亚型的特征和风险评估
研究划分了DHT（高血压不一致）、DAL（低脂亚型）、DIS（炎症不一致）、DLT（肝酶不一致）和DHG（高血糖不一致）五个亚型。不同亚型在MACE和T2D等心血管代谢疾病上的风险表现差异显著，为个体风险分层和精准医学应用奠定了基础。
4. 亚型信息的风险预测增值效应
将亚型信息纳入心血管和糖尿病风险预测模型后，显著提高了风险预测的准确性。研究发现，DAL和DHG亚型在预测MACE和T2D方面具有特别的增益效应，显示出加入亚型信息的临床价值。
5. 决策曲线分析的临床应用潜力
决策曲线分析表明，在特定风险阈值下，亚型信息的加入在MACE和T2D的预测中带来了显著的净收益，减少了假阳性干预的发生，提升了临床决策的准确性和效率。
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