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医学科研新动向
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Gene expression differences associated with alcohol use disorder in human brain
Molecular Psychiatry
<2024.10.12>
研
究
背
景
研究设计
该研究采用了以下步骤：
样本来源与病例定义：收集了来自美国和澳大利亚两大脑库的122份伏隔核（Nucleus Accumbens, NAc）和背外侧前额叶皮质（Dorsolateral Prefrontal Cortex, DLPFC）脑组织样本，其中61例为AUD病例，61例为非AUD对照。AUD的诊断依据为DSM-5标准，两组样本在年龄、性别和主要共病（如抑郁症、吸烟状态）上进行了匹配。
RNA提取与测序：所有脑组织样本采用Illumina TruSeq Total RNA测序平台进行RNA提取和文库构建，生成RNA-seq数据。数据质量控制包括RNA完整性数值（RIN值>5）、有效测序深度、基因组覆盖率等。
数据处理与质控：RNA-seq数据采用Trimmomatic和Salmon工具进行处理，样本经过多重质控指标过滤，确保数据质量。共98份NAc和96份DLPFC样本通过质控，纳入最终分析。
差异基因表达分析：基于DESeq2软件，使用广义线性模型进行差异基因表达（DGE）分析，模型中调整了年龄、性别、RNA质量等技术和生物学协变量。对于不同的数据集，通过加权Fisher方法进行DGE结果的元分析，以提高统计效力。
基因共表达网络分析：通过WGCNA分析不同脑区的基因共表达模块，探索AUD与特定基因网络的关联。
药物重定位分析：将差异表达基因导入药物重定位数据库，鉴定可能用于AUD治疗的现有药物化合物。
核心结果
1. 基线特征
NAc和DLPFC的样本基线特征中，AUD组与非AUD组在年龄（NAc: p = 0.496；DLPFC: p = 0.873）、性别（NAc: p = 0.338；DLPFC: p = 0.235）等方面没有显著差异。RNA完整性数值（RIN）和尸检后间隔（PMI）在部分组间存在显著差异（RIN: p = 0.022，PMI: p = 0.015），这可能反映了样本处理和保存的差异。
2. 伏隔核（NAc）和背外侧前额叶皮质（DLPFC）区域中差异基因表达火山图
AUD患者与非AUD对照组在伏隔核（NAc）和背外侧前额叶皮质（DLPFC）区域的差异基因表达显示。在NAc区域，共识别出90个差异表达基因（FDR < 0.05），其中33个基因上调，21个基因下调。主要上调基因包括ODC1和ZNF844，这些基因参与神经递质调控和细胞增殖等过程。DLPFC区域共发现98个差异表达基因（FDR < 0.05），包括TXNIP和ODC1等上调基因，表明这些基因在调控能量代谢和细胞应激反应中起重要作用。NAc和DLPFC的基因表达差异揭示了这些脑区在AUD中的重要角色，可能涉及认知控制、冲动行为和奖赏机制。
3. 基因本体（GO）与通路富集分析
基因本体（GO）和KEGG通路富集分析显示。NAc区域的差异基因显著富集于36个GO生物过程，主要涉及突触传递（synaptic transmission）、神经递质运输（neurotransmitter transport）和细胞代谢（cellular metabolism）。DLPFC区域的44个富集GO生物过程主要与突触组织（synapse organization）、DNA重组（DNA recombination）和胞内信号转导（intracellular signal transduction）相关。此外，两个脑区均富集于腺苷酸环化酶调控的G蛋白偶联受体信号通路（adenylate cyclase-modulating G protein-coupled receptor signaling pathway），提示这些分子通路在调控与AUD相关的神经功能方面具有共同作用。
小
结
该研究揭示了酒精使用障碍（AUD）患者脑组织中伏隔核（NAc）和背外侧前额叶皮质（DLPFC）的基因表达变化。
基因表达变化：研究揭示了酒精使用障碍（AUD）患者伏隔核（NAc）和背外侧前额叶皮质（DLPFC）区域中显著的基因表达差异。NAc区域识别出90个差异表达基因，DLPFC区域识别出98个差异表达基因，这些基因与神经递质传递、细胞代谢和能量调控密切相关。
脑区功能差异：NAc和DLPFC的基因表达差异揭示了这些脑区在酒精成瘾中的不同功能，NAc更多参与奖赏机制，而DLPFC与认知控制和冲动行为密切相关。
生物通路分析：基因本体（GO）和通路富集分析表明，NAc和DLPFC中的基因参与多个共同的生物学通路，涉及突触传递、细胞代谢、DNA重组等生物过程，这些通路可能调控酒精成瘾的发生与发展。
药物靶点发现：通过药物重定位分析，研究识别了多个能够靶向差异基因的潜在药物，为AUD的药物治疗提供了新方向，揭示了药物重定位在酒精成瘾治疗中的潜在应用价值。
健康建议：研究强调了长期酗酒对大脑功能的深远影响，呼吁大家合理饮酒，避免酒精成瘾，以保护脑部健康和整体生活质量。
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