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医学科研新动向
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Cuproptosis-related lncRNA JPX regulates malignant cell behavior and epithelial-immune interaction in head and neck squamous cell carcinoma via miR-193b-3p/PLAU axis
Int. J. Oral Sci.
<2024年11月10日>
研
究
背
景
头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是一类起源于鳞状上皮的恶性肿瘤，主要影响口腔、咽喉和喉部，在全球癌症发病率中位列第八位。尽管手术、放疗和化疗为HNSCC患者提供了有效的治疗手段，但由于肿瘤的高度异质性，这些疗法的疗效往往受到限制。近年来，免疫治疗的进展为部分HNSCC患者带来了显著的临床获益，但依然面临多重耐药性机制的挑战。铜死亡（cuproptosis）是一种依赖于铜的细胞死亡方式，与线粒体呼吸密切相关。癌细胞通常表现出对铜的较高需求，而铜代谢异常在多种癌症中被广泛观察到。然而，铜死亡在HNSCC中的具体作用机制仍未明晰。在此背景下，本研究着重探讨了一种与铜死亡相关的长链非编码RNA（cuproptosis-related lncRNA，CRL）JPX在HNSCC中的作用，揭示了JPX通过与miR-193b-3p和PLAU的交互在上皮-免疫相互作用和恶性细胞行为中的调控机制。
研究设计
核心结果
1：铜死亡相关基因在HNSCC中的表达差异
活性氧含量：在HNSCC组织中，ROS含量显著高于健康对照，提示HNSCC细胞处于高氧化应激状态。 铜离子含量：两组间的铜离子含量无显著差异。 抗铜死亡蛋白表达：在HNSCC组织中，LIAS和FDX1的表达水平显著上调，表明这些抗铜死亡蛋白在HNSCC中可能具有保护作用。 细胞类型：UMAP图显示，HNSCC组织中的上皮细胞和免疫细胞比例显著增加。 预后CRL基因：Cox回归分析识别了19种与HNSCC预后相关的CRL基因。
2：HNSCC的CRL亚型分析
亚型分类：HNSCC患者被分为亚型A和B。
生存率差异：亚型A的患者生存率显著高于亚型B（P=0.002）。
免疫细胞分布：亚型A富含B细胞和CD4+记忆T细胞，而亚型B中抑制性免疫细胞（如Tregs和MDSC）显著增多。
免疫检查点分子：亚型B中CD276、CD47等免疫检查点分子高表达。
3：JPX在HNSCC上皮细胞中的富集
JPX表达位置：JPX主要聚集在HNSCC的恶性上皮细胞，尤其是在Epi 1.4亚群。 细胞增殖影响：在CAL27细胞中，敲低JPX显著增加细胞死亡，并降低Ki-67表达，而过表达则促进细胞增殖。 细胞死亡率：JPX敲低组的细胞死亡率显著高于对照组。
4：JPX通过miR-193b-3p/PLAU轴调控HNSCC
JPX与生存率：JPX高表达患者的生存率较低。 Cox回归分析：JPX表达水平显著影响HNSCC患者的生存。 药物敏感性：JPX高表达的HNSCC亚群对Tozasertib、Brivanib和Axitinib敏感。 ceRNA网络：JPX通过miR-193b-3p调控多个下游基因的表达。
5：miR-193b-3p过表达对JPX诱导的恶性行为的抑制作用
细胞增殖抑制：过表达miR-193b-3p显著抑制JPX过表达导致的CAL27细胞增殖。 细胞存活率：miR-193b-3p过表达显著增加细胞死亡率。 细胞迁移：miR-193b-3p过表达显著抑制CAL27细胞的迁移能力。 伤口愈合：miR-193b-3p过表达降低了细胞伤口愈合的速率，从45%降至22%。
6：JPX通过miR-193b-3p上调PLAU表达
PLAU表达上调：在JPX过表达组中，PLAU表达显著上调，而在miR-193b-3p过表达组中则显著下降。 免疫荧光：PLAU的蛋白表达主要在HNSCC上皮细胞中显著增高。 数据验证：数据库分析显示，PLAU在HNSCC患者中表达显著高于健康对照。
7：JPX/miR-193b-3p/PLAU轴在HNSCC恶性行为和预后中的作用
PLAU在肿瘤中的分布：PLAU主要分布在HNSCC的恶性上皮细胞中。 PLAU与分期：在HNSCC的T高期患者中，PLAU表达显著升高。 Ki-67和PLAU的表达：HNSCC组织中，Ki-67和PLAU的表达显著高于健康对照，表明活跃的细胞增殖和恶性行为。
8：JPX、miR-193b-3p和PLAU表达与HNSCC预后的关系
表达水平与生存率：JPX高表达组中的患者更可能表现出miR-193b-3p低表达和PLAU高表达，且死亡比例较高。 药物敏感性：PLAU高表达的患者对Dasatinib、Midostaurin和Palbociclib较为敏感。
9：HNSCC中上皮-免疫细胞的相互作用
配体-受体交互：上皮细胞和免疫细胞之间的交互在HNSCC中显著增强，尤其是与巨噬细胞的交互。 免疫效应：PLAU调控的基因富集在免疫效应相关通路中，进一步验证了PLAU在免疫调控中的作用。
10：PLAU与免疫细胞中的PLAUR受体交互
PLAUR分布：PLAUR主要表达在巨噬细胞中，进一步确认PLAU-PLAUR的相互作用可能促进上皮-免疫交互。 蛋白表达：HNSCC患者中，PLAUR的mRNA和蛋白水平高于健康对照。
11：巨噬细胞中的SPP1在免疫交互中的作用
SPP1表达：SPP1在HNSCC中的表达显著升高，患者SPP1高表达与更差的预后相关。 细胞间交互：SPP1的配体SPP1–CD44在巨噬细胞与其他免疫细胞间存在显著交互，表明SPP1可能通过调控免疫细胞间信号增强HNSCC的恶性特征。
小
结
该研究的核心发现的简要总结：
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