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医学科研新动向
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Nature Neuroscience
<小胶质细胞>
研
究
背
景
小胶质细胞是中枢神经系统的固有免疫细胞，在神经发育及神经病理过程（如阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化）中发挥关键作用。然而，现有研究主要基于小鼠模型或单核RNA测序技术（snRNA-seq），对活体人类小胶质细胞异质性的理解仍不完善。为了弥补这一局限，本研究通过单细胞RNA测序技术分析了来自不同神经退行性疾病患者的活体小胶质细胞，系统性地描绘了其在不同疾病中的转录状态和功能特征，并通过体外模型验证了特定亚型的功能，最终为开发靶向调节小胶质细胞状态的治疗策略提供了基础数据资源。
研究设计
设计与方法：
样本采集与处理：研究从74名捐赠者的多种神经退行性疾病样本中分离小胶质细胞，覆盖了不同的大脑区域。
单细胞RNA测序：对分离出的CD45+细胞进行单细胞RNA测序，使用10x Genomics平台分析数据，识别出12个主要的小胶质细胞亚群。
亚型鉴定与验证：使用MERFISH和RNAscope技术进行亚群验证，并结合模型系统进行体外验证，最终筛选出一些可调控小胶质细胞状态的化合物。
核心结果
1.小胶质细胞亚型的标志基因和共有表达程序
2. 小胶质细胞状态转变的复杂轨迹
3. 小胶质细胞亚型在不同疾病和脑区中的分布
4. 特定小胶质细胞亚型与疾病易感基因的关联
5. 通过RNAscope验证体内小胶质细胞亚型
6. 将小胶质细胞亚型映射到不同模型系统中
7. 化学干扰剂在体外重现特定小胶质细胞亚型的转录特征
小
结
识别小胶质细胞的异质性：通过单细胞RNA测序技术分析了215,680个活体小胶质细胞，来自74名捐赠者的不同神经退行性疾病患者。这些细胞分为12个亚型，每个亚型在功能和代谢方面展现出不同的特征。例如，簇1细胞富含ITPR2和SORL1等基因，表明其在疾病中的功能相关性。
特定疾病相关的小胶质细胞亚型：研究发现簇5和簇6的小胶质细胞与多发性硬化症（MS）基因显著富集（p < 0.01），而簇1和簇6则与阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）相关基因显著富集（p < 0.01）。例如，簇1中富含的MEF2A基因与AD病理显著相关。
亚型验证与化合物调控：通过MERFISH和RNAscope技术验证了体内小胶质细胞亚型的存在，发现CXCR4在簇8中显著表达。化合物Camptothecin通过体外实验下调了簇1/6的标志基因（如QKI），同时上调了簇10标志基因（如HLA-C），进一步验证了化学干扰剂对亚型状态的调控效果。
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