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医学科研新动向
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Genome-wide association analysis provides insights into the molecular etiology of dilated cardiomyopathy
Nature Genetics
<2024年11月21日>
研
究
背
景
研究设计
1. 基因组关联研究（GWAS）
数据来源：来自HERMES联盟16项研究，包含14,256例DCM病例和1,199,156名对照。
病例定义：分为严格临床诊断的DCMNarrow（6,001例）和更广泛定义的DCMBroad（9,299例）。
分析范围：筛选9,656,392个变异位点，采用全基因组水平显著性阈值（P < 5×10^-8）。
2. 多性状分析（MTAG）
整合性状：结合心磁共振成像（CMR）衍生的左心室特征（LVEF、LVESV、straincirc）数据（36,203例）。
目标：提高统计效能，探索DCM与相关心功能特征的遗传相关性。
3. 功能基因组学分析与基因优先级评估
方法：综合V2G评分、TWAS、eQTL共定位分析、活动-接触模型（ABC模型）等。
目标：筛选和优先定位与DCM风险相关的效应基因。
4. 稀有变异分析
队列数据：UK Biobank（453,455人）和Genomics England（78,142人）。
分析内容：评估蛋白截断变异对疾病风险的影响，并鉴定新潜在的孟德尔病因基因。
5. 单细胞转录组学与细胞间信号分析
数据来源：52例DCM患者与18名对照的左心室组织.
分析工具：结合CellChat模型评估细胞间信号通路的变化。
6. 多基因风险评分（PGS）构建
预测：基于541,841个SNP，预测DCM在普通人群及稀有变异携带者中的风险。
核心结果
横轴为期望的-log10(P)值，纵轴为观察到的-log10(P)值。绝大多数数据点沿零假设线分布，说明GWAS数据符合期望的统计分布。
前几位点明显偏离零假设线，显示显著的基因组信号，提示这些位点可能与扩张型心肌病（DCM）的风险密切相关。
数据没有明显的系统性偏倚，证明群体结构或其他混杂因素对研究结果的干扰较小。
2. 曼哈顿图展示GWAS和MTAG显著位点
横轴表示基因组位置，按染色体排序；纵轴为-log10(P)值，越高的点表示与DCM关联越显著。
红色点代表31个新位点，这些位点均超过全基因组显著性阈值（P < 5×10^-8）。这些新位点集中在多个关键染色体区域，包括10q26和17q21等，与心功能调控密切相关。
橙色点对应的已知位点再次验证了TTN、BAG3等基因的显著性，进一步支持这些基因对DCM的核心作用。
通过结合心室收缩末期体积（LVESV）、射血分数（LVEF）和周向应变（straincirc）的多性状分析，显著提升了统计效能，发现了更多新的显著信号。
利用V2G评分、PoPS模型和多组织转录组相关性（TWAS）等工具，从80个基因组风险位点中筛选出62个优先化效应基因。
BAG3：已知在内质网应激和蛋白质稳态调控中起重要作用。 MAP3K7：与TGFβ信号通路关联，影响心肌纤维化。 SSPN：与细胞黏附和心肌力学稳定相关。
肌小节和细胞骨架功能相关基因（如ACTN2和TTN）。 调控细胞黏附和信号传导的基因（如COL4A1和THBS1）。 关键信号通路包括TGFβ和Wnt信号，提示这些机制可能是DCM的核心病理学特征。
在MAP3K7、NEDD4L和SSPN中发现了显著的稀有变异，这些变异对DCM风险的贡献比普通变异更大，提示其潜在的孟德尔遗传效应。
在UK Biobank队列中，NEDD4L的稀有变异与DCM显著相关（OR=10.4，Padj=0.01）。 该基因还与左心室腔室体积增加相关（LVEDV增加+29.7 ml，Padj=0.02）。
变异与DCM风险显著关联（OR=24.2，Padj=0.02）。 在心肌纤维化中发挥重要调控作用，通过TGFβ信号通路调节细胞外基质重构。
其变异与左心室射血分数（LVEF）显著降低相关（-5.9%, Padj=0.004）。该基因是肌肉细胞骨架复合体的关键成员，其缺失会导致心肌收缩力下降。
分析表明，心肌细胞和非心肌细胞（成纤维细胞、血管壁细胞）在DCM中均表现出显著差异表达。
MAP3K7和NEDD4L在心肌细胞中上调。 COL4A1在成纤维细胞中显著上调，并增强与心肌细胞的信号传导，提示其可能在纤维化中起作用。
TGFβ信号：心肌细胞与非心肌细胞之间的TGFβ信号显著增强，可能驱动纤维化进程。 COL4A1整合信号：该基因增强了纤维细胞到心肌细胞的整合信号，提示细胞间通信在DCM中的关键作用。
PGS显著预测普通人群中的DCM风险，顶端1%的人群风险为中位值的4倍（OR=3.83, P=2.1×10^-10），为底端1%人群的7倍（OR=7.04, P=3.5×10^-4）。 高风险PGS个体表现出心功能下降（LVEF降低）、左心室扩张（LVEDV增加）。
在携带稀有致病变异的个体中，高PGS风险显著提高疾病外显率（7.3% vs 1.7%，P=0.005）。 特别是TTN稀有变异携带者，高PGS个体的DCM风险显著增加。
小
结
本研究结合全基因组关联研究（GWAS）、多性状分析（MTAG）、稀有变异分析和单细胞转录组学技术，系统揭示了扩张型心肌病（DCM）的遗传学基础与分子机制。以下是主要结论：
显著扩展了DCM的遗传学知识
通过GWAS和MTAG，共鉴定出80个基因组风险位点，其中31个位点为新发现，显著拓展了与DCM风险相关的基因组范围。
明确了关键效应基因和分子通路
通过多种基因筛选策略优先定位62个效应基因，这些基因显著富集于肌小节功能、细胞骨架重塑、细胞黏附以及TGFβ和Wnt信号通路，为DCM的病理机制提供了深刻洞察。揭示稀有变异的核心作用
稀有蛋白截断变异（PTVs），特别是MAP3K7、NEDD4L和SSPN的变异，与DCM显著相关，表明这些基因可能是潜在的孟德尔遗传病因。阐明细胞水平的疾病特异性变化
单细胞转录组学分析显示，心肌细胞和非心肌细胞（如成纤维细胞、血管壁细胞）均在DCM病理中发挥重要作用。TGFβ信号的显著增强和细胞间通信的改变突出了非自主机制的重要性。提供了风险评估工具
多基因风险评分（PGS）能够有效预测普通人群和稀有变异携带者的DCM风险，揭示了多基因和单基因共同作用下的疾病风险外显模式。
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