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医学科研新动向
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Gene-based burden tests of rare germline variants identify six cancer susceptibility genes
Nature Genetics
<2024年10月29日>
研
究
背
景
研究设计
数据来源：使用了来自欧洲不同队列的数据集，包括英国（UK Biobank）431,079人，冰岛387,986人（63,460人全基因组测序），挪威45,768人（2,576人全基因组测序）。 验证数据集：使用丹麦377,448人的数据集（其中1,932人全基因组测序）进行验证分析。
2. 变异注释与筛选
注释方法：对WGS数据进行蛋白编码区变异注释，聚合功能丧失（LOF）变异和破坏性错义变异，构建基因负担模型。 筛选标准：筛选出次要等位基因频率（MAF）<2%的稀有变异。
3. 负担关联分析
变异选择：针对两种变异集合开展基因负担测试：（1）LOF变异；（2）LOF+错义变异。 关联模型：针对23种癌症表型在19,373个基因中进行关联分析，采用Bonferroni校正的显著性阈值（P≤1.3×10^(-6)）。
4. 数据整合与统计
统计模型：使用两组数据分别计算各癌症表型与基因负担的关联效应值（log(OR)），并在3个数据集中整合结果。 验证分析：在丹麦队列验证主要发现的基因，校验一致性和显著性。
核心结果
1. 基因负担关联分析结果
PPP1R15A与乳腺癌：LOF+错义变异显示显著保护效应，OR=0.47（95% CI=0.35–0.63，P=4.4×10^(-7)）。在UK Biobank中，PPP1R15A携带者乳腺癌风险降低约53%。
BIK与前列腺癌：LOF+错义变异显示显著增加前列腺癌风险，OR=1.9（95% CI=1.6–2.3，P=2.1×10^(-12)）。
ATG12与结直肠癌：LOF变异在结直肠癌中表现显著关联，OR=2.8（95% CI=1.9–4.2，P=8.0×10^(-7)）。
TG与甲状腺癌：LOF+错义变异显著增加甲状腺癌风险，OR=1.96（95% CI=1.62–2.37，P=4.6×10^(-11)）。
CMTR2与肺癌、皮肤黑色素瘤：LOF变异显著增加肺癌风险，OR=4.0（95% CI=2.6–6.3，P=1.3×10^(-9)），并与皮肤黑色素瘤相关，OR=3.4（95% CI=2.1–5.5，P=6.3×10^(-7)）。
AURKB与多癌症类型：LOF+错义变异显示总体癌症风险降低，OR=0.84（95% CI=0.79–0.89，P=7.0×10^(-8)）。
2. 携带者与非携带者的癌症累计发病率
乳腺癌（PPP1R15A）：在冰岛和UK Biobank数据中，PPP1R15A变异携带者乳腺癌发病风险显著低于非携带者，冰岛队列估算至80岁乳腺癌发病率为4.8%，而非携带者为10.2%。
前列腺癌（BIK）：BIK变异携带者在80岁前前列腺癌发病率高达26.8%，而非携带者为14.1%。
结直肠癌（ATG12）：ATG12变异携带者在冰岛和UK Biobank数据中结直肠癌发病风险显著增加，在冰岛队列，80岁前结直肠癌发病率为11.8%，非携带者为4.2%。
肺癌（CMTR2）：CMTR2变异携带者显著增加肺癌风险，80岁前肺癌发病率为21.6%，非携带者为5.4%。
3. BIK基因的p.S87G变异影响
BIK基因中的p.S87G错义变异影响mRNA的剪接模式，导致外显子3的跳跃，结果丧失BH3结构域功能。此变异在RNA序列数据中显示在异质合子携带者中的使用率减少50%，表明此变异为前列腺癌的致病变异。
小
结
BIK：与前列腺癌风险增加相关； ATG12：与结直肠癌风险增加相关； TG：与甲状腺癌风险增加相关； CMTR2：与肺癌和皮肤黑色素瘤风险增加相关； PPP1R15A：与乳腺癌风险降低相关； AURKB：与所有癌症类型的总体风险降低相关。
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