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医学科研新动向
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Whole exome sequencing identified six novel genes for depressive symptoms
Molecular Psychiatry
<2024年11月04日>
研
究
背
景
研究设计
1. 研究对象：来自UK Biobank的296,199名参与者，年龄范围为37至73岁。数据包含表型（通过PHQ-4评分测量抑郁症状）和基因组信息。
2. 抑郁症状评分：通过患者健康问卷PHQ-4总分作为抑郁症状的表型指标。PHQ-4总分取四项评分的均值，高分表示严重症状。
3. 全外显子组测序：使用IDT xGen Exome Research Panel 1.0进行测序，覆盖39 Mb的蛋白编码区域。基因型质量控制包括：
剔除多等位基因位点，仅保留双等位基因位点。
剔除基因型质量低或深度异常的位点。
剔除调用率<90%、违反Hardy–Weinberg平衡（P < 1 × 10^-15）或位于复杂区域的变异。
剔除存在亲缘关系的样本，仅保留296,199名白人参与者。
4. 关联分析：
单变体测试：采用SAIGE-GENE+软件，分析1,422,955个变异（最小等位基因计数≥20）与抑郁症状的关联。模型调整了年龄、性别和10个祖先主成分，显著性阈值为P < 5 × 10^-8。
基因层面测试：应用基于稀有变异的SKAT-O测试，最大等位基因频率阈值设为0.1%。功能组分类为功能丧失变异（LoF）和错义变异（LoF+missense），显著性阈值为FDR Q < 0.05。
5. 功能注释：
富集分析：使用GO和KEGG数据库进行基因本体富集分析，探索显著基因的生物学过程。
组织和细胞表达分析：通过GTEx数据库分析显著基因在不同组织中的表达，利用单细胞RNA测序数据分析显著基因在大脑不同神经细胞类型中的表达。
6. 神经影像学和蛋白质组学关联分析：使用线性回归模型分析显著基因变异与脑区灰质体积、白质束FA和MD的关联，以及显著基因变异与血浆蛋白水平的关联。
7. 表型广泛关联分析（PheWAS）：对显著基因进行101种健康表型的广泛关联分析，包括生物化学、认知、炎症等，显著性阈值为Bonferroni校正P < 8.3 × 10^-5。
核心结果
1：抑郁症状的全外显子组关联分析
图2a：曼哈顿图显示了23个位点在单变体关联测试中显著关联（P < 5 × 10^-8）。最高显著关联位点为H2BC13（rs200484，β = -0.022，P = 1.5 × 10^-11），其中3个基因首次报告与抑郁症状相关，包括TRIM27（rs2230683，β = -0.022，P = 1.7 × 10^-10）、UBD（rs404240，β = -0.020，P = 4.2 × 10^-9）和SVOP（rs1299963400，β = 0.014，P = 1.9 × 10^-8）。 图2b：QQ图显示单变体测试中的观测P值与期望P值接近，表明模型在基因组控制方面具有良好的统计表现（λ < 1.1）。 图2c：基因层面测试的曼哈顿图中显示了3个显著基因，包括ADGRB2（β = 0.006，P = 1.5 × 10^-6）、IRF2BPL（β = 0.056，P = 3.1 × 10^-7）和ANKRD12（β = 0.008，P = 3.2 × 10^-6），这些基因在抑郁症状中均为首次报道。 图2f和2g：不同功能组和等位基因频率组合的测试显示抑郁症负担遗传率介于0.02%至0.39%，说明这些稀有变异对表型的贡献较小但稳定。
图3a：基因本体（GO）和KEGG富集分析揭示显著基因在免疫相关路径上显著富集，包括II型干扰素生成的正向调控（P = 1.8 × 10^-3）、T细胞受体信号通路（P = 4.8 × 10^-3）及系统性红斑狼疮（P = 9.6 × 10^-3）。 图3b：显著基因在GTEx中54种组织的表达数据显示，其在多个脑区中高度富集，尤其是在伏隔核（P = 8.5 × 10^-6）、前扣带皮层（P = 1.1 × 10^-5）和海马体（P = 2.0 × 10^-5）。 图3c：单细胞RNA测序数据揭示这些基因主要在兴奋性神经元中表达显著，ANKRD12则在所有神经元细胞中均有较高表达。
图4a：TRIM27突变携带者在灰质皮层体积上显示显著增加，例如左侧赫什尔回（β = 1.37，P = 6.2 × 10^-5）、左侧罗兰底沟盖部（β = 4.86，P = 7.5 × 10^-5）、右侧上额回（β = 4.67，P = 9.7 × 10^-5）。 图4b：在白质束分析中，TRIM27突变携带者在多个白质束FA值增加，如大束（β = 2.4 × 10^-3，P = 9.1 × 10^-8）、左侧后丘脑放射（β = 1.7 × 10^-3，P = 4.0 × 10^-7），且MD值降低（如左右上纵束，β = -2.2 × 10^-6，P = 4.5 × 10^-6）。 图4c和4d：UBD突变在灰质体积和白质束FA和MD上的模式与TRIM27类似，表明这些基因变异可能通过影响白质微结构来参与抑郁症的表型。
图5a：显示TRIM27和UBD突变与89种蛋白显著关联（P < 5.7 × 10^-6），包括免疫相关蛋白CD8A，其与其他蛋白具有较多连接。 图5b：GO富集分析显示这些蛋白质主要参与免疫调节（如炎症反应，P = 9.7 × 10^-8；T细胞增殖调控，P = 1.2 × 10^-6）。 图5c：蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析揭示了CD8A等关键蛋白在免疫反应中的重要作用，暗示这些基因可能通过免疫机制影响抑郁症状。
小
结
主要发现：研究识别出22个与抑郁症状显著关联的基因，其中6个为新发现的基因（TRIM27、UBD、SVOP、ADGRB2、IRF2BPL和ANKRD12）。这些基因在过去的抑郁症研究中未被报道，为抑郁症的遗传机制提供了新的理解。
功能富集：通过基因本体（GO）和KEGG通路分析发现，识别的基因富集在免疫相关的通路中，包括II型干扰素的调控、T细胞受体信号通路等，提示抑郁症的发生可能受到免疫反应和炎症路径的影响。
脑区关联：研究揭示了这些基因在与抑郁症相关的脑区（如前扣带皮层、眶额皮质）中有显著的结构性变化关联，表明其可能在调节抑郁症相关脑区功能中发挥作用。
蛋白质组学分析：TRIM27和UBD基因的突变与多种免疫蛋白水平显著关联，特别是在炎症反应和淋巴细胞增殖的调节上，进一步支持了抑郁症的免疫学关联。
神经成像结果：TRIM27和UBD基因的变异与脑结构（包括灰质和白质体积）变化显著相关，尤其在关键的皮层和白质束上。这些结果表明这些基因的突变可能通过脑结构变化影响抑郁症状。
总结：研究首次揭示了6个新基因与抑郁症状的关联，进一步支持了抑郁症与免疫系统的潜在关联，并指出这些基因可能通过调节脑结构影响抑郁症的表现。这些发现为抑郁症的生物学机制研究和治疗靶点提供了新的线索。
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