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医学科研新动向
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Large-scale proteomic analyses of incident Alzheimer’s disease reveal new pathophysiological insights and potential therapeutic targets
Molecular psychiatry
<2024年11月19日>
研
究
背
景
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种常见的神经退行性疾病，其病理特征包括β-淀粉样蛋白斑块和Tau蛋白神经纤维缠结。然而，在临床症状显现之前的漫长潜伏期内，AD的发病过程涉及复杂的分子与生物学通路扰动，这些变化可能提供关键的早期干预窗口。然而，现有研究大多集中于脑组织或脑脊液蛋白质组，忽略了外周血浆蛋白质组对全身病理过程的反映价值。此外，现有的蛋白质组学研究通常受到小样本量、横断面设计和短期随访的限制，难以全面揭示AD的动态分子特征和病理生理演变。为此，本研究利用UK Biobank的血浆蛋白质组数据，对51,296名中年健康个体进行15年的随访，旨在揭示AD相关蛋白质的动态变化，探索其可能的因果关系，并为AD的早期诊断和治疗开发奠定基础。
研究设计
Cox比例风险模型：识别与AD发病相关的蛋白质。 时序模型：描绘蛋白质在疾病发病前的动态变化。 功能富集分析：揭示AD相关蛋白质的生物学功能和通路。 孟德尔随机化分析：探索潜在的因果关联和可药靶蛋白。
图1概述了研究设计与分析步骤：
核心结果
1. 不同组织和分型中蛋白质表达差异
鉴定出48种与AD风险显著相关的蛋白质，包括
这些蛋白质在全随访期间（15年内）显示稳定关联。
在近10年内，与AD相关的蛋白质主要包括GFAP（HR=1.77，P=9.11×10⁻⁶⁵）、NEFL（HR=1.63，P=1.16×10⁻²⁶）、SYT1等。 超过10年的长期预测中，GFAP（HR=1.54，P=2.43×10⁻²¹）、CEND1等仍具有显著预测力。
全随访蛋白质富集于“化学突触传递”（P=1.1×10⁻⁶）、“神经投射再生”（P=7.3×10⁻⁵）等功能。 近10年内蛋白质主要与“胶质细胞发育”（P=2.1×10⁻³）等相关。
2. AD相关蛋白质轨迹及聚类分析
1）轨迹动态变化：
LOESS平滑分析显示，CEND1、GFAP、NEFL和SYT1在疾病前15年即开始异常升高，并在整个疾病过程中持续上升。CEND1的z值（>0.49）显著高于其他蛋白。
不同蛋白质轨迹呈现多样性：
Cluster 1：蛋白质在疾病早期异常升高（如CEND1）。
Cluster 2：逐步增加并在接近发病时达到峰值。
Cluster 3：蛋白水平保持正常直至发病前期。
Cluster 4 & 5：主要在发病前10年内显示明显变化。
3. AD相关蛋白质与脑结构的关联
1）脑区体积与蛋白水平关联：
CEND1水平升高与海马体积萎缩显著相关（β=-0.07，P<0.001）。
GFAP与白质高信号体积增加密切相关（β=0.12，P<0.001）。
2）脑区差异：
AD标志性区域（如顶叶和海马体）受到的影响最显著，表明这些区域是疾病进展的主要靶点。
4. 预测未来AD风险的ROC曲线
基于GFAP、NEFL、SYT1和CEND1的模型显示卓越的预测性能：。
将人口学变量（如年龄、性别、APOE ε4）加入模型后，预测性能进一步提高（10年内AUC=0.901）。
小
结
1. 蛋白质与AD风险的识别
从51,296名无痴呆的中年健康个体中，识别出48种与AD发病显著相关的蛋白质，其中CEND1、GFAP、NEFL和SYT1表现出最强的预测能力。这些蛋白质主要涉及突触功能、神经元健康以及细胞外基质重塑等关键生物学过程。
分析揭示CEND1、GFAP、NEFL和SYT1的异常升高始于疾病前15年，并持续上升，成为疾病早期的核心生物标志物。 功能富集分析显示，这些蛋白质在疾病进展中逐步影响突触传递、免疫调节、脂质代谢、细胞外基质重塑及最终的突触和神经元丢失。
高水平的CEND1与海马萎缩密切相关，而GFAP与白质高信号体积增加显著关联，表明这些蛋白质的变化可能反映疾病的神经退行性损害。
基于GFAP、NEFL、SYT1和CEND1的四蛋白预测模型显示了卓越的预测能力（10年内AUC=0.901），并优于传统模型。这些蛋白质的组合可为早期筛查提供一种非侵入性且高效的方式。
孟德尔随机化分析表明联，这些蛋白质或可作为潜在治疗靶点。药物靶点评估进一步支持了它们在精准治疗中的应用潜力。
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