✦
医学科研新动向
✦
Large-scale exome sequencing identified 18 novel genes for neuroticism in 394,005 UK-based individuals
Nature Human Behaviour
<2024年11月07日>
研
究
背
景
研究设计
样本：从UK Biobank中提取454,787名个体的全外显子组测序数据，经过质量控制后保留350,770名无亲缘关系的白人英国个体。 神经质评估：通过触摸屏问卷调查12个神经质行为指标，纳入回答至少8项的个体，并计算12项的总分，最终得到348,392个体的神经质性状数据。
变异筛选：选取20,080,554个变异中的pLOF和预测可能有害的错义变异（REVEL评分>0.75）。 基因聚合测试：采用SAIGE-GENE+方法，对pLOF和错义变异进行基因聚合分析，协变量包括年龄、性别和前10个主成分。
单变异关联测试：对常见变异（MAF≥1%）使用PLINK v2.0执行线性和逻辑回归分析，显著性阈值为P < 1.08×10^-7。
罕见变异遗传力估计：利用BHR13计算罕见变异的遗传力，研究其对13种神经质性状的贡献。 遗传相关性分析：基于罕见变异计算13种神经质表型间的遗传相关性，进行层次聚类以识别性状子群。 神经精神表型和脑影像关联：分析神经质基因与多种神经精神疾病的关联，并通过MRI数据评估神经质相关变异在脑结构中的作用。 MR因果推断：基于MetaBrain数据库的基因表达数据，采用双样本MR方法探讨特定基因表达对神经质的潜在因果关系。
核心结果
1：罕见变异与神经质的全外显子组关联分析
本图展示了罕见变异在神经质性状上的基因聚合分析结果。将pLOF和高预测有害性REVEL评分的错义变异分组分析，发现它们与神经质总评分显著相关。
罕见变异分为5类：pLOF、REVEL≥0.75、REVEL 0.50–0.75、REVEL 0.25–0.50和REVEL<0.25。
在神经质总评分中，pLOF和REVEL >0.75类错义变异显著关联，效果估计值为β = 0.013（95% CI = 0.005–0.020, P = 1.19×10^-3）。
性别分层分析显示，仅在神经质总评分上观察到显著的性别差异。
曼哈顿图呈现了显著基因和功能分类、最小等位基因频率（MAF）与效应估计的关系。
本图呈现了神经质相关基因MADD和TRPC4AP附近的罕见变异与GWAS信号的融合情况。MADD的罕见变异在控制附近常见SNP后仍显著，支持其独立作用，而TRPC4AP的关联在控制后未显著。
在MADD基因区域内，pLOF和高效错义变异与“神经质症状”显著相关。
LOVO（leave-one-variant-out）分析显示MADD的效应独立于附近的常见变异。
在TRPC4AP基因区域，控制附近常见SNP信号后，关联未达到显著性水平，提示该关联可能受其他位点影响。
曼哈顿图和LocusZoom局部图显示了显著变异在MADD和TRPC4AP基因附近的分布。
3：常见变异的单变异关联分析结果
单变异关联分析确定了43个常见SNP与多种神经质特征显著相关。部分SNP表现出跨多个性状的多效性，揭示了它们在神经质中的作用。
主要SNP总数为43个，其中部分与多个神经质特征显著相关。
例如，MTMR9基因的rs2164272与神经质总评分（P = 6.82×10^-19）、焦虑感（P = 1.51×10^-14）显著相关。
这些SNP在多个神经质特征中呈现一致的效应方向，表明其在神经质性状中的多效性。
曼哈顿图展示了各显著变异及其在不同神经质特征中的效应方向。
4：生物学注释和组织特异性分析
神经质相关基因的功能富集和组织特异性表达。GO富集分析揭示了这些基因在神经突触功能相关路径中的作用，而在不同组织中的表达显示了神经质基因在脑组织中的显著富集，特别是在儿童早期阶段。
GO富集分析显示神经质相关基因在“突触功能”、“轴突生长锥”等神经系统相关途径中显著富集。
组织特异性表达分析显示，神经质相关基因在多个脑组织（如额叶皮层）中显著表达。
在儿童发育阶段（特别是2岁时）基因的表达显著增强，表明其在早期神经发育中的潜在重要性。
SynGO图显示了与突触位置和功能相关的基因分布情况，强调这些基因在突触结构中的作用。
5：神经质相关基因在神经精神疾病及脑影像学中的多效性
神经质相关基因在神经精神疾病和脑影像学特征中的多效性。多种神经质相关变异与抑郁、焦虑、帕金森病等精神疾病显著关联，且在特定脑区显示出结构变化。
神经质相关基因与抑郁症、焦虑症、帕金森病等多种神经精神疾病显著关联。
例如，TRPC4AP基因与重症肌无力相关（OR = 1.13, 95% CI = 1.07–1.19, P = 3.19×10^-6）。
神经质相关变异与脑影像结构特征显著相关，如右侧楔前叶表面积、左侧上颞区体积等。
MR分析进一步支持KANSL1、DRD2等基因的表达对神经质性状的潜在因果效应。
小
结
1：研究设计与分析流程
研究从UK Biobank数据中筛选了348,392名具有神经质性状数据的个体，并进行了罕见和常见变异的关联分析，随后进行了生物学注释和因果推断分析。
2：罕见变异与神经质的关联
罕见变异（如pLOF和高REVEL评分的错义变异）显著关联神经质总评分，显示出其在神经质中的重要性。
3：罕见和常见变异的融合分析
MADD基因的罕见变异在控制常见变异后仍显著，而TRPC4AP在调整后失去显著性，显示独立和重叠效应的差异。
4：常见变异关联
43个主要SNP与多个神经质特征显著关联，且表现出跨多个特征的一致效应，揭示了其多效性。
5：生物学注释和组织特异性
神经质相关基因在突触功能等途径中富集，并在脑组织尤其是儿童早期表现出显著表达。
6：神经精神疾病与脑影像关联
神经质基因与多种神经精神疾病（如抑郁、帕金森病）和脑结构特征显著相关，MR分析进一步支持其因果效应。
-END-
文字丨本人点滴积累，如有补充，下方留言即可
（后台回复“241113”即可获取全文）
