IF-10.5/Q1 | SHAP可解释深度神经网络-脓毒症患者革兰阴性杆菌耐药风险预测模型

本研究为回顾性队列研究，严格遵循STROBE（观察性研究的报告规范）准则进行设计和报告，具体包括：

1. 研究对象与数据来源

• 研究地点：来自密苏里州和伊利诺伊州的10家医院，包括不同规模和患者群体的医院。

• 入选标准：符合美国疾病控制与预防中心（CDC）脓毒症事件标准的成人患者，包括社区和院内的脓毒症。

• 数据采集时间：2016年1月至2021年10月。

• 数据类型：电子健康记录数据，包含患者人口统计信息、既往病史、生命体征、实验室检查、医疗干预和抗生素使用记录等。

2. 耐药性分类

• 根据药敏测试结果，将GNB耐药性分为三类：对头孢曲松敏感（SS）、对头孢曲松耐药但对头孢吡肟敏感（RS）和对头孢曲松及头孢吡肟均耐药（RR）。未检测到GNB或检测出其他病原体的标本定义为SS，以便模拟临床治疗中的抗生素选择决策。

3. 模型开发与评估

采用深度学习模型和梯度提升模型来预测患者的GNB耐药性风险。

• 深度神经网络（DNN）模型：以处理复杂和多样化的医疗数据。模型整合了患者的静态数据（如人口统计学特征和共病情况）和动态数据（如生命体征和实验室结果）。静态数据通过全连接层处理，而动态数据使用循环神经网络（RNN）捕捉时间序列的变化。模型中还采用了转换器（Transformer）结构处理ICD编码，以保持疾病代码的层级结构。

• 训练数据分割：80%用于训练和模型选择（其中10%用于验证），20%作为独立测试集，以确保模型在不同患者上的泛化能力。

• 评价指标：使用受试者工作特征曲线下面积（AUROC）和精确召回曲线下面积（AUPRC）来评估模型性能，尤其关注AUPRC以衡量模型在耐药菌的识别效果。

4. 亚群分析

• 按患者特征（如年长、合并症、既往抗生素暴露）进行亚群分层分析，以考察不同医院和患者群体的模型适应性差异。

• 模型特征选择采用Shapley值解释，分析各特征对耐药风险预测的重要性。

5. 统计分析

• 连续变量以中位数（IQR）表示，分类变量以频数和百分比表示。使用双侧P值<0.05判定统计显著性差异。

1. 人群体特征概述（Table 1）

• 数据集中包含39,893名患者，其中男性21,241人（53.2%）。患者的中位年龄为65岁（IQR 54-74）。医院1、医院2和医院3分别贡献了16,902人（42.4%）、4,132人（10.4%）和4,528人（11.4%）。

• 不同医院的患者共病情况分布存在显著差异。例如，医院1主要收治了较多血液恶性肿瘤患者（11.6%）和移植患者（8.2%），而COPD和终末期肾病患者更多集中在医院3（分别为30.7%和18.8%）。
• 病情严重程度指标显示，11.5%的患者发生了脓毒性休克，29.1%的患者接受了气管插管。
• 标本类型以尿液（39.0%）、呼吸道（25.2%）和血液（13.7%）为主。抗菌耐药性分布显示，GNB感染的患者占19.6%，其中SS、RS和RR菌株分别占88.6%、7.1%和4.3%。

2. 社区与院内脓毒症（Table 2）

• 在43,207例社区脓毒症事件中，SS菌株感染率为94.3%，RS和RR菌株分别占3.9%和1.8%。这表明在社区脓毒症中，GNB的耐药性较低。

• 终末期肾病（ESKD）和COPD等共病显著增加RS和RR的感染风险。例如，ESKD患者中RS和RR的感染率分别为17.3%和18.1%，COPD患者则分别为28.1%和31.2%。

• 在42,031例院内脓毒症事件中，SS、RS和RR菌株感染率分别为90.4%、5.7%和3.9%。院内感染的耐药率较高，尤其是呼吸道感染部位耐药菌检出率明显高于社区脓毒症。

• 院内感染主要以呼吸道标本为主，而尿液标本的RS和RR菌株的检出率相对较低。这表明不同感染途径与耐药性分布存在显著关联。

3. 关键预测特征分析（Fig 1）

• 梯度提升模型的特征重要性分析显示，在社区脓毒症中，最重要的耐药预测因子包括Pseudomonas aeruginosa感染史、抗生素使用史、既往肺炎史和年龄。

• 具体来说，既往抗生素暴露显著增加了RS和RR菌株感染的风险；Pseudomonas aeruginosa感染史与较高的RS感染风险关联显著。

• 在院内脓毒症中，住院时间、年长和Pseudomonas aeruginosa感染史成为关键预测因子。住院时间越长，RR菌株感染风险越高。

• 抗生素使用历史和多重耐药感染史在院内患者的RR感染风险预测中具有显著作用。这表明在院内情况下，长期住院和广泛抗生素使用对耐药性增加的影响更为显著。

4. 模型表现的医院间差异（Fig 2）

• 深度学习模型的AUPRC在不同医院之间差异显著，耐药率较高的医院模型表现优于耐药率较低的医院。例如，医院1（学术中心，耐药率高）和医院3（社区医院，耐药率相对较低）的AUPRC差异显著。

• 不同医院的患者亚群也展现出显著的模型表现差异。对于有抗生素耐药菌感染史的患者，模型表现尤其优秀；无耐药感染史患者的AUPRC相对较低。

• 对于血液恶性肿瘤患者，模型在不同医院的AUPRC差异大。例如，在社区脓毒症中，医院1的RS和RR耐药率为3.6%，而医院3则为10.3%，表现出模型在不同医院和患者亚群中的适应性差异。

• 有既往抗生素暴露史的患者在模型中AUPRC最高，达到0.36，反映出该亚群具有显著的耐药预测需求。

5. 耐药率与模型表现的相关性分析（Fig 3）

• 耐药率与模型的AUPRC表现呈显著正相关（R=0.79, P<0.001），表明模型性能受到RS和RR菌株感染率的显著影响。

• 在样本量较少的亚群中，例如无既往感染史的患者，AUPRC较低且与样本量无显著相关性。这进一步支持了耐药率在模型表现中的主导作用，而非样本量或患者特征的决定性影响。

1. 患者群体特征

• 数据集中包含39,893名患者，主要来自不同类型的医疗机构，各医院的患者特征和共病情况差异显著。

• 学术中心医院的患者往往具有更多的复杂共病（如血液恶性肿瘤和器官移植），而社区医院则有较多的COPD和终末期肾病患者。

2. 社区和医院脓毒症特征

• 社区脓毒症事件占总病例的50.7%，医院脓毒症则占48.3%。医院脓毒症患者的多重耐药菌株比例更高，特别是在呼吸道感染中，耐药率显著升高。

• 与社区脓毒症相比，医院脓毒症更常见RS和RR耐药菌株感染。

3. 关键预测特征分析

• 在社区脓毒症中，Pseudomonas aeruginosa感染史、抗生素使用史、既往肺炎史和年龄是RS和RR感染的显著预测因子。

• 在医院脓毒症中，住院时间、既往抗生素暴露史以及Pseudomonas aeruginosa感染史成为预测耐药的关键因素。

4. 模型性能的医院间差异

• 深度学习模型的AUPRC在不同医院之间表现差异显著，耐药率较高的医院模型表现优于耐药率较低的医院。

• 特定亚群的模型性能表现出差异，例如血液恶性肿瘤患者在不同医院中的耐药率分布不同，对模型性能产生影响。

5. 耐药率与模型性能的相关性

• 耐药率与模型AUPRC呈显著正相关（R=0.79, P<0.001），表明当地的耐药菌流行情况对模型性能有显著影响。

• 亚群样本量对AUPRC无显著相关性，进一步支持耐药率是决定模型表现的关键因素。