引言
甲状腺眼病（TED）是一种威胁视力的自身免疫性疾病，常见于甲状腺功能障碍患者，在Graves病患者中的发病率高达25%~40%，亦可见于2%慢性淋巴细胞性甲状腺炎患者、少数甲状腺功能减退患者和甲状腺功能正常人群1。评估TED疾病活动性是治疗决策、预后评估的关键，目前最广泛使用的TED疾病活动性评估工具是临床活动性评分（CAS），但在临床实践中易受医患双方主观因素的影响，可能产生偏差，有时与病理状态并不一致。在CAS的基础上，眼眶磁共振成像（MRI）可提升TED疾病活动性评估准确度，但尚未有统一的量化指标。越来越多研究发现，淋巴细胞在TED的发病机制中起着关键作用，其中，外周血T细胞与TED疾病活动性有关，但具体关联尚未被明确证实。
近日，上海交通大学医学院附属第九人民医院周慧芳教授团队发表了题为“Peripheral CD3+CD4+ T cells as indicators of disease activity in thyroid eye disease: age-dependent significance”的文章，深入分析了外周血淋巴细胞亚群与TED疾病活动性的关联，发现在≤50岁的TED患者中，外周血CD3+CD4+T细胞与TED疾病活动性呈显著正相关，并构建了基于外周血CD3+CD4+T细胞的TED疾病活动性综合预测模型2。研究结果发表在Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology上。
研究设计
这项回顾性研究共纳入111例在上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科诊断为TED的患者，包括65例活动期患者和46例静止期患者。采用流式细胞术检测外周血TBNK淋巴细胞亚群，探讨外周血TBNK淋巴细胞亚群与TED疾病活动性指标之间的关联，并使用客观指标建立TED疾病活动性预测模型。
研究结果
活动期TED患者外周血CD3+CD4+T细胞水平显著高于静止期患者
结果显示，与静止期TED患者相比，活动期TED患者CD3+CD4+T细胞比例显著更高，但CD3+T细胞、CD3+CD8+T细胞、CD19+B细胞、CD16+CD56+NK细胞比例及CD4+/CD8+比值无明显差异。
图1 活动期和静止期TED患者外周血淋巴细胞亚群
根据性别、年龄、病程和疾病严重程度对活动期和静止期TED患者的CD3+CD4+T细胞进行亚组分析，结果表明，对于女性、年龄≤50岁、病程＞12个月、中重度TED患者，活动期患者的CD3+CD4+T细胞比例均显著高于静止期患者，其中≤50岁亚组之间的差异最为显著（图2），这表明年龄对TED患者外周血T细胞特征的影响似乎最为明显。
图2 活动期和静止期TED患者CD3+CD4+T细胞比例的亚组分析
≤50岁的TED患者外周血CD3+CD4+T细胞与TED疾病活动性呈显著正相关
进一步分析不同亚组患者的外周血CD3+CD4+T细胞与反映TED疾病活动性指标（临床活动性评分[CAS]、眼外肌信号强度[EOM-SIR]）的相关性，只有在年龄≤50岁的TED患者亚组中才观察到CD3+CD4+T细胞与TED疾病活动性显著相关，且仅与EOM-SIR指标呈显著正相关（r=0.2602，P=0.038），与CAS指标无明显相关性。这提示了在使用CD3+CD4+T细胞比例评估TED疾病活动性过程中年龄的重要性。
图3 TED患者外周血CD3+CD4+T细胞与CAS和EOM-SIR的相关性
基于外周血CD3+CD4+T细胞的TED疾病活动性预测模型表现出良好的预测性能
基于上述研究结果，研究人员基于客观指标外周血CD3+CD4+T细胞、促甲状腺素受体抗体（TRAb）和EOM-SIR构建TED疾病活动性预测模型。结果表明，单一指标均能预测TED疾病活动性，但综合CD3+CD4+T细胞、TRAb和EOM-SIR三项指标的预测模型其预测性能更优（AUC=0.786），且该综合预测模型在≤50岁TED患者中的预测性能更佳（AUC=0.816）。因此，基于客观指标的预测模型有助于区分活动期和静止期TED患者，相较于主观CAS评估可能更具优势，尤其是在≤50岁的TED患者中。此外，不同年龄组在预测性能方面的差异进一步强调了年龄对CD3+CD4+T细胞和TED疾病活动性的重大影响，这提示在应用预测模型时，应特别注意患者年龄对预测效果的影响。
图4 TED疾病活动性预测模型的ROC分析
小结
这项回顾性研究发现，与静止期患者相比，活动期TED患者的外周血CD3+CD4+T细胞水平显著升高，尤其是女性、年轻（≤50岁）、长病程（＞1年）和中重度患者。值得注意的是，在≤50岁患者中，外周血CD3+CD4+T细胞水平与TED疾病活动性呈显著正相关。基于外周血CD3+CD4+T细胞、TRAb和EOM-SIR三项客观指标构建的TED疾病活动性预测模型表现出良好的预测效果，尤其是在≤50岁患者中。该研究进一步加深了对TED患者外周血T细胞特征的了解，并为评估TED疾病活动性提供了一种新的客观指标。
准确、客观评价TED疾病活动性对于制定合理的治疗方案及改善患者的预后至关重要。鉴于当前TED疾病活动性评价工具如CAS、眼眶MRI等存在一定局限性，亟需探索更趋于客观真实的TED疾病活动性评估方法。体液生物标志物在确定TED疾病活动性方面具有重要价值。在外周血各生物标志物中，淋巴细胞亚群是TED患者的重要评价指标。淋巴细胞的活化和炎症介质的释放促成了TED背后复杂的免疫学机制。本研究通过流式检测TED患者外周血TBNK淋巴细胞，发现外周血CD3+CD4+T细胞有望作为TED疾病活动性的评估指标。未来，外周血淋巴细胞亚群尤其是与TED发病机制密切相关的淋巴细胞亚群，如T细胞亚群精细分型等，都值得深入研究，以更好地指导临床TED疾病活动性评估和治疗决策。
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参考文献
1. 中华医学会眼科学分会眼整形眼眶病学组, 中华医学会内分泌学分会甲状腺学组. 中国甲状腺相关眼病诊断和治疗指南（2022年）[J]. 中华眼科杂志, 2022, 58(09):646-668.
2. Zhang H, Fang L, Cheng Y, et al. Peripheral CD3+CD4+ T cells as indicators of disease activity in thyroid eye disease: age-dependent significance[J]. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2024, 262(9):2985-2997.
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