作者：
郭玉玉
作者单位：
海军军医大学第一附属医院中医肿瘤科，上海 200000
通信作者：
郭玉玉，Email：15095669@qq.com
病史摘要 患者，男性，67岁，于2020年7月初无明显诱因出现咳嗽，2020年7月24日于本院门诊查胃镜示食管癌。病理活检：鳞状上皮高级别上皮内瘤变，并癌变。2020年8月3日、2020年8月28日行2个周期TP方案化疗。2020年9月24日因进食哽咽加重，考虑病情进展，更换方案为帕博利珠单抗联合TP方案化疗。2020年10月21日行第2个周期帕博利珠单抗联合TP方案化疗。
症状体征 2020年11月17日输注红细胞悬液，2020年7月18日体温39.1℃，背部见散在红疹，2020年11月20日双下肢、臀部、背部、肩部、口唇出现大面积红疹水泡伴瘙痒，部分水泡已破溃，无疼痛。
诊断方法 2020年11月17日淋巴细胞亚群：CD3+ 84.19%，CD3+/CD4+ 41.51%，CD3+/CD8+ 40.44%。2020年11月24日复测淋巴细胞亚群：CD3+ 83.39%，CD3+/CD4+ 59.46%，CD3+/CD8+ 22.43%。
治疗方法 给予甲泼尼龙静滴、氯黄软膏涂口唇、氯化钾缓释片口服、雷贝拉唑静滴、康复新液漱口等治疗。
临床转归 2020年11月26日水泡较前好转。
适合阅读人群 肿瘤科；皮肤科；风湿免疫科；检验科
随着免疫检查点抑制剂（ICIs）在临床的广泛应用，由其产生的免疫相关不良反应（irAEs）也逐渐引起关注。免疫相关性皮炎是irAEs中最常见的一种，ICIs在增强T细胞抗肿瘤的同时，也可能过度增强自身正常的免疫反应[1,2]。中晚期恶性肿瘤患者应用程序性死亡受体1（programmed cell death protein-1，PD-1）抑制剂后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+细胞数量与治疗前相比显著升高，而CD4+T淋巴细胞在特应性皮炎发病机制中备受关注[3]。本文报道1例食管癌患者经帕博利珠单抗免疫治疗联合化疗2个周期后出现骨髓抑制，呈中度贫血表现，输血治疗后诱发免疫相关性皮炎，主要表现为皮疹、大面积水泡、蜕皮等，免疫监测显示CD4+T淋巴细胞显著上升。经过激素、全身创面扩创术等治疗，恢复良好。本文旨在探讨淋巴细胞亚群变化与免疫治疗、免疫相关性皮炎之间关系，希望为临床诊疗提供更多参考依据。
临 床 资 料
一般资料
患者，男性，67岁，因"发现食管癌4个月余"于2020年11月6日就诊本院。患者于2020年7月初无明显诱因出现咳嗽，2020年7月24日于本院门诊查胃镜示食管癌。病理活检：鳞状上皮高级别上皮内瘤变，并癌变。2020年8月3日、2020年8月28日行2个周期TP方案化疗。2020年9月24日因进食哽咽加重，考虑病情进展，更换方案为帕博利珠单抗联合TP方案化疗。2020年10月21日行第2个周期帕博利珠单抗联合TP方案化疗。
家族史、冶游史无特殊。手术史：2019年8月26日行腹腔镜经腹左侧腹股沟斜疝腹膜外修补术。
体格检查：体温36.5℃，脉搏70次/min，呼吸18次/min，血压110/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。全身皮肤黏膜无黄染，无皮疹、皮下出血，无皮下结节、瘢痕。舌质红，苔薄白，脉细数。其余体格检查未见异常。
检查
1．外院辅助检查结果
胸部CT平扫（2020年7月22日）：支气管炎改变；食道上段占位考虑。
2．入院后完善相关检查
血常规：白细胞5.64×109/L，红细胞1.83×1012/L，血红蛋白63 g/L，血小板计数334×109/L，中性粒细胞绝对值3.77×109/L。C反应蛋白7.13 mg/L。
肝肾功：丙氨酸氨基转移酶11 U/L，天冬氨酸氨基转移酶15 U/L，血清肌酐79 μmol/L。淋巴细胞亚群：CD3+ 84.19%，CD3+/CD4+ 41.51%，CD3+/CD8+ 40.44%。
胃镜检查：食管占位合并溃疡。病理报告：（距门齿21 cm）鳞状上皮乳头状瘤，伴间质性炎、水肿、血管、平滑肌增生。
诊断与鉴别诊断
诊断：免疫相关性皮炎。
诊断依据：患者既往有帕博利珠单抗用药史，胃镜显示病灶部位同样存在溃疡、炎性改变。皮疹水泡形态符合免疫相关性皮炎改变，结合皮肤科会诊意见诊断为免疫相关性皮炎。
鉴别诊断：输血后过敏反应。输血后过敏反应常见荨麻疹并常伴发热以及血管性水肿和（或）支气管痉挛等全身改变，少见发疱型皮疹。
治疗
患者入院后，完善相关检查（三大常规、肝肾功能、凝血功能、肿瘤标志物、淋巴细胞亚群、白介素、心电图、腹部超声、淋巴结超声、胃镜等）。
2020年11月17日血常规回报示血红蛋白18.4%，红细胞1.83×1012/L，红细胞压积18.4%。淋巴细胞亚群回报示CD3+ 84.19%，CD3+/CD4+ 41.51%，CD3+/CD8+ 40.44%。检查结果显示患者存在贫血状态，因患有恶性肿瘤史，且经过多次PD-1联合TP方案化疗，考虑为骨髓抑制所致中度贫血。2020年11月17日16:00予输注红细胞悬液200 ml治疗，输血前予异丙嗪注射液12.5 mg抗过敏。
2020年11月18日00:01患者体温39.1℃，背部见散在红疹，考虑输血引起的过敏反应，予地塞米松磷酸钠注射液5 mg。2020年11月18日02:00患者体温恢复至37.1℃，背部红疹消退。考虑患者输血后过敏反应好转但贫血状态仍未纠正。2020年11月18日16:00继续输注红细胞悬液100 ml，输血前予异丙嗪注射液12.5 mg抗过敏。输血期间出现输血反应，右下肢见红色皮疹伴瘙痒。
2020年11月20日查体见患者双下肢、臀部、背部、肩部、口唇出现大面积红疹水泡伴瘙痒，部分水泡已破溃，无疼痛（ 图1 ）。同时胃镜结果回报示食管占位合并溃疡。病理显示（距门齿21 cm）鳞状上皮乳头状瘤，伴间质慢性炎，水肿，血管、平滑肌增生。结合患者临床表现、胃镜病理结果综合考虑患者出现的水泡、皮疹为PD-1所致药物性皮炎，予甲泼尼龙静滴，依巴斯汀10 mg抗过敏，米诺环素50 mg抗感染，外用洁肤乳膏，康复新液+3层纱布湿敷水泡破溃处30 min、4次/d。
2020年11月22日查体见患者红疹面积较前增大，请皮肤科会诊协助治疗。
2020年11月24日复测淋巴细胞亚群示CD3+ 83.39%，CD3+/CD4+ 59.46%，CD3+/CD8+ 22.43%（ 图2 ）。同日皮肤科会诊意见反馈：病人目前口唇糜烂，躯干四肢有红疹水泡，水泡破溃，疱面干燥结痂。诊断：药物疹。建议：甲泼尼龙40 mg、静滴、1次/d、7 d；氯黄软膏涂口唇；氯化钾缓释片1.0 g、口服、2次/d；雷贝拉唑20 mg、静滴、1次/d；康复新液漱口3次/d。淋巴细胞亚群结果显示皮疹出现后患者的辅助T细胞较前明显升高，结合皮肤科会诊意见，可以初步确定为免疫相关性皮炎。遵循皮肤科建议予甲泼尼龙激素治疗，同时停用抗过敏、抗感染药物。
2020年11月26日水泡情况较前好转，同日转入烧伤科进一步专科治疗。
图1 患者唇部及背部皮肤
图2 患者接受免疫治疗后淋巴细胞亚群检测情况
治疗结果、随访及转归
2020年11月26日转入烧伤科，予甲泼尼龙抗炎、葡萄糖酸钙降血钙、雷贝拉唑预防应激性溃疡、盐酸溴已新化痰、康复新液漱口、依诺肝素预防深静脉血栓。2020年12月9日行全身创面扩创术，术后恢复良好。
2021年3月17日行食管病灶放疗（6000 cGy/2 Gy/30 F）+纵隔区5400 cCy/1.8 Gy/30 F。2021年7月30日—2021年9月11日行2个周期TP方案化疗。2021年10月19日复查胸部增强CT示病灶缩小，但因Ⅱ度骨髓抑制停止化疗。2021年10月20日开始口服安罗替尼8 mg、1次/d。2021年11月11日因进食哽咽感加剧，CT示食管上段管腔狭窄，遂行食管金属支架置入术。2021年12月1日开始服用安罗替尼靶向治疗。
2022年2月因无法进食，给予营养支持治疗。2022年4月10日因心肺功能衰竭死亡。
讨
论
食管癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，中国是食管癌高发的国家，发病率约占世界的50%，其中约90%为鳞状细胞癌[4,5,6]。食管癌起病较隐匿，大多数患者确诊时已发展至局部进展期或已经发生远处转移，无法行根治性切除术，5年OS仅为10%[7]。随着免疫检查点阻断治疗的进展，PD-1单抗在食管癌综合治疗中的作用愈发重要，其可与程序性死亡受体配体1（programmed cell death-Ligand 1，PD-L1）特异性结合，提高T淋巴细胞的抗肿瘤活性，从而提高机体对肿瘤细胞的免疫监控和杀伤[8]。但随之出现的免疫相关不良反应也逐渐引起关注，以PD-1为代表的ICIs在提高T细胞抗肿瘤作用的同时，也可能过度增强自身正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡进而产生irAEs，其中皮肤irAEs多为皮疹、白癜风、皮肤干燥症、黏膜相关的不良反应[9,10]。
本例是一位67岁男性食管癌患者，经过2个周期TP方案化疗及2个周期帕博利珠单抗联合TP方案化疗后，出现骨髓抑制，表现为中度贫血，经过输血治疗触发PD-1治疗后免疫相关性皮炎，表现为大面积的红疹、水泡伴瘙痒。根据中国临床肿瘤学会ICIs相关的毒性管理指南该患者已经达到重度免疫相关性皮炎（G3）标准，需永久停用帕博利珠单抗及其他ICIs。G3~G4度ICIs相关性皮炎并不常见，较难与疾病本身或其他药物所致皮炎相鉴别，有较高的死亡风险，需引起足够重视[11]。
目前认为特应性皮炎的发生与免疫调节紊乱密切相关，其中CD4+T淋巴细胞在其发病机制中备受关注。有研究报道特应性皮炎患者皮损中浸润的大量炎性细胞为CD4+T淋巴细胞[12]。而PD-1/PD-L1正是通过改变恶性肿瘤患者外周血淋巴细胞的功能和比例进而改善预后，中晚期恶性肿瘤患者应用PD-1抑制剂后CD3、CD4、CD4/CD8细胞数量与治疗前相比显著升高[3,13]。
值得注意的是，在患者应用PD-1治疗的同时我们就已经进行了淋巴细胞亚群的监测，由监测指标可以看出，患者在应用PD-1至出现皮疹的期间，变化最为显著的是CD4+T淋巴细胞，患者第1次应用PD-1时CD3+/CD4+为21.39%。第2次应用PD-1时CD3+/CD4+为26.34%，但在免疫相关性皮炎出现前CD3+/CD4+升至41.51%，这提示我们在应用PD-1后CD4+T淋巴细胞大幅提升时需警惕irAEs的发生。此外，本患者发生皮肤irAEs前曾接受过输血治疗，这可能是触发irAEs发生的一项重要因素，这也提示我们在CD4+T淋巴细胞大幅提升的期间，尽量避免外源性刺激，例如输血、可引发过敏的药物、刺激性饮食等。
通过本例可以看出，在接受ICIs类药物治疗时，淋巴细胞亚群的检测至关重要，医生应及时掌握其动态变化情况，争取在发生irAEs事件前做到提前预防、提前处置，尽量规避免疫治疗带来的不良影响，以期提高临床疗效的同时改善患者生活质量。
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