HIV/HBV合并感染者为何HBsAg清除率高？探索潜在的免疫学机制

乙型肝炎病毒（HBV）与人类免疫缺陷病毒（HIV）感染均为严峻的公共卫生挑战，由于传播途径相似，HIV合并HBV感染很常见，合并感染不仅加速艾滋病病程进展，增加肝脏相关终点事件发生风险，还影响联合抗逆转录病毒疗法（cART）方案的选择，从而影响患者的生存及预后¹。多项研究报告称，cART可提高HIV/HBV合并感染患者的乙肝表面抗原（HBsAg）清除率，但相关的免疫学特征仍不清楚。

鉴于此，北京协和医院感染内科主任李太生教授等对接受cART治疗的HIV/HBV合并感染患者的免疫学特征进行了纵向分析，探索HIV/HBV合并感染患者HBsAg下降的免疫学机制²。研究结果近期见刊于Journal of Translational Medicine（IF：6.1）。

研究招募了在北京协和医院感染科就诊的48例HIV/HBV合并感染患者，所有患者在入组时均未接受过HIV和HBV治疗，随后接受了以拉米夫定（3TC）或3TC+替诺福韦（TDF）为基础的cART，随访至少6个月。采用流式细胞术检测HIV/HBV合并感染患者在接受cART治疗前（基线）、cART治疗后1年和3年的免疫细胞亚群，并进行纵向分析。同时招募61例仅HBV感染者，其中包括21例未经治疗的患者（NT组）和40例正在接受核苷（酸）类似物（NAs）治疗的患者（NAs组），并进行横断面分析。

图1 所有患者的人口统计学和临床特征

HIV/HBV合并感染患者根据是否出现HBsAg应答（sAg-R，即cART治疗后6个月内HBsAg水平较基线下降≥0.5 log10 IU/mL），分为sAg-R组（n=16）和HBsAg无应答（sAg-NR）组（n=32）。比较cART治疗后HBsAg快速下降（sAg-R）和未快速下降（sAg-NR）的HIV/HBV合并感染患者的免疫学特征，发现sAg-R组基线CD4⁺T细胞比例显著低于sAg-NR组，但在第3年结束时有所恢复（图2A）。

为了解HBsAg清除过程中免疫表型的变化，使用流式细胞术分析T细胞活化标志物CD38和HLA-DR，增殖标志物Ki67，耗竭标志物PD-1、TIM-3和KLRG1，转录因子T-bet和EOMES以及趋化因子受体CXCR5的表达水平。与仅HBV感染者相比，HIV/HBV合并感染患者的部分活化和耗竭标志物的表达水平升高，如CD4⁺T细胞上的CD38、HLA-DR、Ki67、PD-1、TIM-3和T-bet以及CD8⁺T细胞上的CD38、HLA-DR、Ki67、PD-1、KLRG1和T-bet，而CD8⁺T细胞上的CXCR5、TIM-3和EOMES表达水平下降（图2B）。开始cART治疗后，HIV/HBV合并感染患者的CD38、HLA-DR、Ki67、PD-1、TIM-3、KLRG1和T-bet表达水平下降，而sAg-R患者的CXCR5表达水平升高（图2C），这表明抗病毒治疗和病毒载量抑制改善了HIV/HBV合并感染患者的免疫衰竭状态。

值得注意的是，与sAg-NR患者相比，sAg-R患者的T细胞免疫表型有所不同：

图2 不同HBsAg下降率患者的活化和耗竭标志物表达

图3 HBV和HIV/HBV合并感染患者记忆T细胞亚群的特征

图4 不同HBsAg下降率患者IL17⁺CD4⁺T细胞和Th17/Treg比值

对HIV/HBV合并感染患者的HBV特异性CD4⁺和CD8⁺T细胞反应进行纵向分析，结果显示，cART治疗前后，HIV/HBV合并感染患者的HBV特异性CD4⁺T细胞增殖水平（通过Ki67表达测量）均显著低于仅HBV感染者。尽管sAg-R患者的HBV特异性CD4⁺T细胞增殖水平低于sAg-NR患者，但未观察到统计学差异。此外，与仅HBV感染者相比，HIV/HBV合并感染患者HBV核心抗原（HBcAg）特异性CD4⁺T细胞分泌的IFN-γ水平显著更低，但分泌的IL-2水平显著更高；而与sAg-NR患者相比，sAg-R患者cART治疗后1年HBcAg特异性CD4⁺T细胞分泌的IFN-γ和IL-2水平均显著更高（图5A）。

HIV/HBV合并感染患者特异性CD8⁺T细胞的增殖能力同样低于仅HBV感染者。仅HBV感染者CEF特异性CD8⁺T细胞分泌的IFN-γ和TNF-α水平显著高于HIV/HBV合并感染者，而两组之间HBcAg特异性CD8⁺T细胞分泌的IFN-γ和TNF-α水平无明显差异，均保持在较低水平（图5B-C）。这一结果表明，HIV感染会影响CD8⁺T细胞对CEF的反应，但不会进一步损害CD8⁺T细胞对HBV的低特异性反应。此外，也没有观察到特异性CD8⁺T细胞增殖或分泌功能的恢复。

上述结果表明，HIV/HBV合并感染患者HBsAg快速下降可能与HBV特异性CD4⁺T细胞而非CD8⁺T细胞密切相关。

图5 HBV特异性T细胞动力学分析及患者临床特征与T细胞表型改变之间的关系

纵向分析HBcAg特异性CD4⁺（A）、CD8⁺T（B）和CEF特异性CD8⁺T（C）细胞反应的表型。(D)患者临床特征与T细胞表型改变之间的关联。

分析HIV/HBV合并感染患者T细胞表型与临床指标之间的潜在相关性，观察到分泌IFN-γ、IL-2的HBV特异性CD4⁺T细胞以及分泌IFN-γ的特异性CD8⁺T细胞的基线水平与HBsAg水平呈显著负相关；cART治疗后1年，分泌IL-2的特异性CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞水平均与HBsAg呈显著负相关，表明HBsAg水平可能会在cART治疗前后抑制宿主的HBV免疫力（图5D）。

cART治疗后HBV特异性T细胞反应与HBsAg下降之间存在正相关，具体表现为分泌IFN-γ和IL-2的HBV特异性CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞均与HBsAg下降呈显著正相关。此外，HLA-DR⁺CD4⁺、Ki67⁺CD4⁺、PD-1⁺CD4⁺、CD38⁺CD8⁺、HLA-DR⁺CD8⁺、TIM-3⁺CD8⁺T细胞水平均与HBsAg下降呈显著正相关。

此外，差异表达基因（DEG）分析显示，与sAg-NR患者相比，sAg-R患者表现出富含IL-17信号通路的趋化因子和炎症因子基因表达上调，表明HBsAg反应性合并感染患者显示出免疫清除阶段的特征。

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参考文献

1. 中国性病艾滋病防治协会HIV合并肝病专业委员会, 广州医科大学附属市八医院. 中国HIV合并HBV、HCV感染诊治专家共识[J]. 临床肝胆病杂志, 2024, 40(6):1107-1113.

2. Li X, Xu L, Lu L, et al. Differential T-cell profiles determined by Hepatitis B surface antigen decrease among people with Human Immunodeficiency Virus /Hepatitis B Virus coinfection on treatment[J]. J Transl Med, 2024, 22(1):901.