于建春
免e监控特约撰稿人
天津中医药大学第一附属医院，研究员，博士生导师。肿瘤科副主任，细胞治疗与分子诊断研究室主任。
引言
近年来，免疫检查点抑制剂的出现迅速改变了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗前景。然而，PD-1抑制剂治疗NSCLC患者的疗效差异很大。因此，筛选出可能受益于PD-1抑制剂治疗的患者成为肿瘤免疫治疗领域一项新的临床挑战。淋巴细胞亚群是反映机体免疫功能状态的重要指标，基线外周血淋巴细胞亚群绝对计数的减少与肿瘤免疫治疗的疗效和不良预后密切相关，但能否准确预测接受PD-1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者的疗效和预后仍不清楚。
近日，于建春教授团队将淋巴细胞亚群绝对计数与临床病理学参数相结合，成功构建了两个nomogram模型，准确预测接受PD-1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者的疗效和无进展生存期，为临床医生筛选可能获益于免疫治疗的患者并做出个体化治疗决策提供了可量化的、科学的、客观的依据1。
研究设计
这项单中心、回顾性研究共纳入300例接受PD-1抑制剂治疗的晚期NSCLS患者，按2:1比例随机分配至训练队列（n=200）和验证队列（n=100）。收集所有患者的临床病理学参数（人口统计学信息、吸烟史、肿瘤大小、组织学类型、分化程度、淋巴结转移、远处转移、临床分期、治疗方法、无进展生存期[PFS]）和免疫学参数（基线外周血CD3+、CD4+、CD8+、B和NK细胞的绝对计数和百分比），构建了基于淋巴细胞亚群绝对计数结合临床病理学参数的nomograms模型，探讨了预测PD-1抑制剂治疗晚期NSCLC疗效和PFS的临床价值。
研究结果
淋巴细胞亚群绝对计数与疗效之间的相关性
研究结果显示，在训练和验证队列中，治疗应答组患者的CD3+、CD4+、CD8+、B和NK细胞绝对计数均显著高于无应答组，而百分比无明显差异，表明与PD-1抑制剂疗效呈正相关的是淋巴细胞亚群绝对计数，而非淋巴细胞亚群百分比。淋巴细胞亚群绝对计数越高，疗效越好，反之亦然。
图1 训练（A-F）和验证（G-L）队列中治疗应答组（PR）和无应答组（SD+PD）之间淋巴细胞亚群百分比和绝对计数的比较
淋巴细胞亚群绝对计数与PFS之间的相关性
研究根据患者的PFS，确定了CD3+、CD4+、CD8+、B和NK细胞绝对计数的最佳cut-off值，分别为898个/μL、492个/μL、292个/μL、99个/μL、91个/μL。根据cut-off值将患者分为高淋巴细胞亚群组和低淋巴细胞亚群组，发现在训练和验证队列中，与低淋巴细胞亚群组患者相比，高淋巴细胞亚群组患者PFS显著延长，表明淋巴细胞亚群绝对计数越高，晚期NSCLC患者的PFS越长，反之亦然。
图2 训练（A-E）和验证（F-J）队列中淋巴细胞亚群绝对计数与PFS之间的关系
构建预测疗效和PFS的nomogram模型
在训练队列中分别确定了PD-1抑制剂疗效（CD3+绝对计数＜898个/μL、CD4+绝对计数＜492个/μL，图3）和PFS的独立危险因素（肝转移、CD3+绝对计数＜898个/μL、CD4+绝对计数＜492个/μL、CD8+绝对计数＜292个/μL、B细胞绝对计数＜99个/μL，图4），并基于此构建了两个nomogram模型，分别预测疗效和PFS。
图3 晚期NSCLC患者疗效影响因素森林图
图4 晚期NSCLC患者PFS影响因素森林图
基于nomogram模型可以为每位患者的独立危险因素匹配相应的分数，将各变量的得分相加并定位在模型的总分上，可实现个体化疗效和PFS预测。第一个nomogram模型根据基线CD3+和CD4+绝对计数预测PD-1抑制剂治疗后6周的疗效，总分越高，疗效越好（图5A）。第二个nomogram模型是根据肝转移，肿瘤大小，以及基线CD3+、CD4+、CD8+和B细胞绝对计数来预测接受PD-1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者在4个月、8个月和12个月时的PFS，总分越高，PFS越短（图5B）。
图5 预测晚期NSCLC患者疗效和PFS的nomogram模型
两个nomogram模型的校准和验证
进一步评价nomogram模型的准确性和区分度：在训练和验证队列中，预测疗效的nomogram模型ROC曲线下面积（AUC-ROC）分别为0.908、0.984（图6A），预测PFS的nomogram模型AUC-ROC分别为0.890（4个月）、0.959（8个月）、0.977（12个月），0.849（4个月）、0.998（8个月）、0.975（12个月）（图6B），表明这两个nomogram模型具有极佳的判别能力。
在训练和验证队列中，预测PFS的nomogram模型C指数分别为0.825、0.832。此外，在训练和验证队列中，两个nomogram模型的校准曲线均显示，在预测治疗后6周的疗效和4个月、8个月和12个月的PFS时，nomogram模型预测结果与实际结果之间具有极好的一致性（图6C、D）。
图6 在训练和验证队列中，预测疗效和PFS的nomogram模型的ROC曲线和校准曲线
小结
该研究揭示了淋巴细胞亚群绝对计数与PD-1抑制剂治疗晚期NSCLC患者的疗效和PFS密切相关，淋巴细胞亚群绝对计数越高，疗效越好，PFS越长，反之亦然。同时，研究确定PD-1抑制剂疗效和PFS的独立危险因素，并基于此构建并验证了两个nomogram模型，分别预测接受PD-1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者在治疗后6周的疗效和4、8、12个月的PFS。这两个nomogram模型是预测预后和个体化诊疗决策的重要指导工具，具有很高的临床应用价值。
淋巴细胞亚群是反映机体免疫状态的重要指标。于建春教授团队一直深耕肿瘤患者外周血淋巴细胞亚群尤其是绝对计数的临床价值，既往研究成果揭示了淋巴细胞亚群绝对计数而非相对计数更能准确反映免疫功能状态，并能判断肿瘤进展、评估疗效、预测预后2-3。此次基于淋巴细胞亚群绝对计数nomogram模型的构建，完成了从“定性到定量”的“进阶式”突破，为个体化诊疗决策进一步提供了可量化的客观工具，具有较高的临床应用价值和推广优势，值得在多中心、大样本的前瞻性研究中进一步验证和完善。
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参考文献
1. Liu A, Zhang G, Yang Y, et al. Two nomograms constructed for predicting the efficacy and prognosis of advanced non‑small cell lung cancer patients treated with anti‑PD‑1 inhibitors based on the absolute counts of lymphocyte subsets[J]. Cancer Immunol Immunother, 2024, 73(8): 152.
2. Liu A, Xia Y, Li W, et al. The Predictive Value of Changes in the Absolute Counts of Peripheral Lymphocyte Subsets for Progression and Prognosis in Breast Cancer Patients[J]. Contrast Media Mol Imaging, 2022, 2022:3444360.
3. Xia Y, Li W, Li Y, et al. The clinical value of the changes of peripheral lymphocyte subsets absolute counts in patients with non-small cell lung cancer. Transl Oncol, 2020,13(12):100849.
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