病例报告丨淋巴细胞亚群指导下肺移植术后免疫抑制药物使用1例

肺移植是现今治疗终末期肺病的最有效手段之一。肺作为一个开放器官，移植术后同期感染发生率远高于其他实体器官^[1]。肺移植受者术后需终生服用针对T淋巴细胞的免疫抑制剂，以预防移植后排异发生。因此，临床上需要对患者进行免疫功能的监测和评估，以此来制定合理的、适量的、个体化的术后免疫抑制治疗方案。本文报道1例右侧单肺移植术患者，因供肺携带耐药菌，受体术后感染相同病原，通过淋巴细胞亚群监测，指导免疫抑制方案制定。

一、一般资料

患者，男性，63岁，因"行右侧单肺移植术术后"于2022年8月6日转入我科。患者反复胸闷气促，活动、受凉后加重持续6年，间断经验性抗感染治疗，长期吸入噻托溴铵（思力华）、马来酸茚达特罗（昂润）改善通气。2年前无明显诱因出现胸闷气促加重，当地医院胸片提示气胸，予闭式引流后好转。今年1月因胸闷气促再次加重，当地医院住院。查胸部CT示左肺稍感染；血气提示Ⅱ型呼衰，予抗感染、平喘等对症治疗，终未见明显改善，遂至本院。入院后经内科抗感染、平喘、无创呼吸支持效果不佳，于7月6日行气管切开，呼吸机辅助通气。8月6日行右侧单肺移植术，术顺，术后转入重症医学科。手术史、家族史、冶游史无特殊。

体格检查：T 36.5℃，呼吸26次/min，血压134/87 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神志清楚，精神萎，半卧位，双侧锁骨上未及肿大淋巴结，两肺可及少量湿啰音及哮鸣音，心率96次/min，齐，未及杂音，腹软，肝脾肋下未及，神经系统（−）。

二、检查

入院肺功能检查：通气功能严重阻塞性减退，FEV1/FVC 29.7。在院CT：两肺纤维灶，两肺多发泡性气肿间肺大泡。左肺上叶少许条片状实变影，感染性病变可能。左侧胸膜局部增厚。两侧胸腔未见积液（图1）。供肺病原学检查查见：鲍曼不动杆菌（敏感）、肺炎克雷伯菌（敏感）、阴沟阿氏肠杆菌（碳氢酶烯类耐药）。

▲图1 患者在院CT检查结果

受体术后第1次肺泡灌洗液NGS检测：鲍曼不动杆菌（特异序列数56464），肺炎克雷伯菌（特异序列数10266），阴沟肠杆菌复合体（特异序列数8774），大肠埃希菌（特异序列数6349），人类疱疹病毒1型（特异序列数619）。受体术后第2次肺泡灌洗液NGS检测：鲍曼不动杆菌（特异序列数21354）、肺炎克雷伯菌（特异序列数21）人类疱疹病毒1型（特异序列数472）。

三、诊断与鉴别诊断

目前诊断：慢性阻塞性肺疾病，GOLD4级，Ⅱ型呼衰。

患者中老年男性，慢性起病。表现为反复咳嗽、咳痰，胸闷、气促，感染及活动后加重，冬季加重。既往长期吸烟史每年600支，已戒烟。肺功能检查提示吸入支气管扩张剂后FEV1/FVC<70%，且FEV1%<30%。胸部CT提示两肺多发泡性气肿间肺大泡。

鉴别诊断：（1）支气管哮喘，患者中年发病，否认过敏史，肺功能检查同时伴有弥散功能异常，胸部CT可见明确肺气肿表现，故不予诊断。（2）闭塞性细支气管炎，患者中年发病，否认自身免疫性疾病病史，无急性烟雾暴露史，胸部CT可见明确肺气肿表现，故不予诊断。

四、治疗

1．病情概述

（1）患者排除相关手术禁忌后于2022年8月6日行"右侧单肺移植术"。

（2）术后供体培养查见"鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌及耐碳氢酶烯的阴沟/阿氏肠杆菌"，同期患者肺泡灌洗液NGS检测提示相符病原学结果"鲍曼不动杆菌（特异序列数56464），肺炎克雷伯菌（特异序列数10266），阴沟肠杆菌复合体（特异序列数8774），大肠埃希菌（特异序列数6349）"。

（3）遂给予免疫抑制治疗及抗感染治疗同时行淋巴细胞亚群免疫监测。

2．干预类型及方式

（1）基于他克莫司+吗替麦考酚酯+肾上腺皮质激素三联抗排异方案基础上进行个体化免疫抑制方案制定（表1）。

表1 患者免疫抑制药物使用方案记录

（2）根据相关病原学及药敏学依据抗感染治疗。

3．免疫监控方案

（1）淋巴细胞亚群测定（每2天，如发生感染则每日监测）。

（2）细胞因子测定（每2天，如发生感染则每日监测）。

（3）FK506浓度测定病原学检测（每2天，如发生感染则每日监测）。

（4）血常规、降钙素原（每2天，如发生感染则每日监测）。

4．治疗过程

（1）第一阶段（免疫抑制阶段）

患者术后当日至术后第4天（2022年8月6日—2022年8月10日），CD4/CD8始终<1，同时行FK506浓度监测趋势高于目标值见表1。结合相关病原学检查、炎症因子检查结果均提示进行性上升，此阶段感染风险高，故暂缓吗替麦考酚酯口服，同时给予小剂量FK506给药。

（2）第二阶段（免疫活跃阶段）

患者术后第5日至术后第7日（2022年8月11日—2022年8月13日），CD4/CD8始终>2.5，FK506浓度监测趋势低于目标值见图2。病原学检查提示致病菌细菌载量显著减少"鲍曼不动杆菌（特异序列数21354）、肺炎克雷伯菌（特异序列数21）"，炎症相关标志物检查提示，感染好转（图4）。此阶段感染控制，免疫抑制药物浓度偏低，免疫活跃，排异风险高，故予逐渐增量FK506使用剂量，同时逐步增用吗替麦考酚酯行免疫抑制覆盖。

▲图4 患者CD4/CD8与中性粒细胞百分比

（3）第三阶段（免疫平衡阶段）

患者术后第8日（2022年8月14日）至今，1<cd4 cd8<2.5，该阶段患者fk506浓度控制满意，无感染征象，无排异表现。患者三阶段免疫抑制药物使用情况、淋巴细胞亚群结果及感染相关标志物变化趋势见图3、图4。

▲图3 患者CD4/CD8与免疫抑制药物浓度

五、治疗结果、随访及转归

患者目前体温正常，无感染表现，肺通气功能可，已顺利脱机拔管，目前人工鼻处给氧3~5 L，可转出重症医学科至普通病房行下一步康复治疗。

国内外已有大量关于T淋巴细胞亚群的研究，普遍认为外周血T淋巴细胞亚群可以反映受者的免疫状态^[2]。免疫抑制失衡导致的急性排斥反应与感染是肺移植术后1年内最主要的并发症，可直接导致受者死亡，也是远期并发慢性PGD的独立危险因素^[3]。

本例引入淋巴细胞亚群监测，尤其根据CD4⁺/CD8⁺比值结合FK506药物浓度指导免疫抑制药物使用。患者虽接受携带多种耐药菌供肺，术后也表现为一过性炎症指标上升，因监测密切，药物调整及时，未出现全身炎症反应，也未发生早期器官排斥反应，并在较短时间内使致病菌载量显著减少，改善患者预后，减少住院费用，缩短ICU治疗时间。

因此，在肺移植术后动态监测外周血T淋巴细胞亚群的变化，可能对于临床医师有以下指导价值：（1）T细胞亚群测定可以快速了解肺移植患者的免疫状态。（2）可根据淋巴细胞亚群情况及时调整免疫抑制药物使用方案及剂量。（3）不同移植患者个体免疫差异较大，可根据不同患者免疫状态及药物反应，制定个性化用药方案。

早在1981年，美国科学家Cosimi等^[4]发现CD4⁺/CD8⁺T淋巴细胞比值升高与肾移植术后排斥反应密切相关。虽然目前已有多项研究证实CD3⁺CD4⁺、CD3⁺CD8⁺T淋巴细胞在同种异体器官移植术后介导排斥反应、抵御病原菌、诱导免疫耐受等方面发挥重要作用^[5,6]。但对于CD4⁺/CD8⁺T淋巴细胞比值对于肺移植术后免疫排斥反应的指导价值仍有争议。有研究观察到，排斥组和非排斥组的CD4/CD8比值无差异，而与健康人群相比，两组CD4/CD8比值显著降低^[7]。也有研究发现，CD4/CD8比率越低，移植后第1年发生的急性排斥反应越多^[8]。这与我们平时对于CD4/CD8比值的临床指导意义不一致。因此，T淋巴细胞亚群绝对值及其比值针对肺移植受者免疫抑制剂使用的调整指导作用，有待后续进一步研究。